Imaxina sufrir ataxias constantes e ataques epilépticos sen saber exactamente que che está a pasar. Esta é a realidade das persoas con enfermidades raras, patoloxías nas que obter un diagnóstico é especialmente complexo. Con todo, o proxecto traslacional IMPaCT Xenómica, dirixido polo doutor Ángel Carracedo, está a ofrecer respostas mediante a análise do xenoma completo. Recentemente, a iniciativa conseguiu diagnosticar a 18 pacientes galegos que levaban unha década na procura dunha explicación, con catro casos adicionais aínda por confirmar.
A Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica, en Santiago de Compostela, é un dos piares principais deste programa, que serve como base estrutural da Estratexia Nacional de Medicina Personalizada. Os centros de Barcelona e Pamplona completan esta rede de secuenciación, formada por 110 hospitais e máis de 500 expertos. Segundo Carracedo, aínda que é difícil cuantificar o número de profesionais implicados dende Galicia, “está practicamente toda a Fundación, participan profesionais dos servizos de xenética da Coruña e Vigo, especialistas en enfermidades raras e expertos externos”. O proxecto aborda enfermidades raras non diagnosticadas, cancro hereditario e de orixe descoñecida, así como reaccións adversas a fármacos.
O obxectivo central é “recoller información xenómica compartida a nivel europeo“, de forma que outros pacientes poidan beneficiarse e fomentar a investigación. Recompilando estes datos, preténdese aumentar o número de diagnósticos, acurtar os tempos para obtelos, mellorar as opcións terapéuticas da medicina personalizada e promover unha maior calidade de vida para o afectados. Os resultados a nivel español, similares aos observados en Galicia, revelaron máis dun 20% de novos diagnósticos en enfermidades raras en pacientes que levaban máis de dez anos sen resposta, e un 30% con posibilidade de tratamentos dirixidos nos cancros de orixe descoñecida.
Actualmente, o proxecto atópase na nova fase IMPaCT 2, que finaliza este ano, incorporando casos novos e continuando a procura de diagnóstico para os anteriores. Pero, que tecnoloxías utilizan para lograr estes avances? Así é como o fan.
Como o fan?
Na clínica, cando unha persoa acude con síntomas que non se corresponden cunha patoloxía concreta, o maior nivel de análise que se realiza baixo sospeita dunha enfermidade xenética é a proba do exoma. Corresponde á parte do xenoma formada polos exóns, os fragmentos de ADN que conteñen as instrucións directas para fabricar proteínas. O problema, sinala Carracedo, é que o exoma representa “só o 2% de todo o xenoma”. A partir deste punto, o proxecto IMPaCT analiza o xenoma completo dos pacientes, e é neste momento cando comeza a travesía cara ao diagnóstico.
Os pacientes seleccionados para formar parte do programa propoñenos profesionais sanitarios e das asociacións. “Non podemos diagnosticar a todos; co orzamento dispoñible, centramos a estratexia en patoloxías especialmente difíciles de diagnosticar“, explica Carracedo. Así, o programa funciona a través dée dous circuítos principais: un destinado ao diagnóstico e outro á recollida de datos xenómicos. Este último require consentimentos informados para o uso compartido, así como a xestión de MDAS (Medical Data Access & Sharing) e MTA (Medical Transfer Agreements). Ademais, o proxecto conta con xenetistas que actúan como xestores de casos, coordinando os datos xenómicos para optimizar a detección de posibles mutacións. Grazas a estes procedementos, “conseguimos un 30% máis de información analizando o exoma negativo con novas tecnoloxías”.
Tecnoloxías innovadoras
E que técnicas empregan? A máis importante é a Long-read, unha tecnoloxía de secuenciación que le fragmentos de ADN moi longos, de entre 10.000 e 100.000 bases de golpe, o que facilita a lectura de zonas repetitivas ou estruturas complexas. Outra técnica é o xenoma óptico (Optical Genome Mapping), que permite visualizar a estrutura física de moléculas de ADN longas marcadas con fluorescencia, detectando tamén variacións estruturais.
A nivel informático, o proxecto emprega un pipeline de análise funcional de mutacións, un proceso que determina se unha mutación é perigosa ou inofensiva. Ademais, xestionan o transcriptoma —conxunto de todas as moléculas de ARDN producidas nun momento dado para saber que xenes están activos— e o epixenoma, que reflicte os cambios químicos engadidos ao ADN sen alterar a secuencia de letras.
Cancro e enfermidades raras
O enfoque de IMPaCT desenvólvese en diferentes áreas: o cancro de orixe descoñecida, o cancro hereditario —fundamentalmente de mama e colon, pero tamén gástrico—, as mutacións somáticas —erros no ADN que aparecen despois da concepción— e as enfermidades non diagnosticadas de posible orixe xenética. “O 70% afectan ao sistema nervioso central, vinculadas ao neurodesenvolvemento”, sinala Carracedo. Con todo, esta diversidade abrangue todo o organismo: existen enfermidades xa identificadas que afectan aos riles ou ao corazón. Dentro desta heteroxeneidade, a pregunta clave que formula o equipo de Ángel Carracedo é: “Ten mutacións que poidan beneficiarse de terapias dirixidas?”.
En canto á sintomatoloxía, os casos presentan manifestación moi variadas: dende signos de autismo ou discapacidade intelectual ata crises epilépticas, encefalite e ataxia, caracterizado pola falta de control muscular ou de coordinación. Esta diversidade dificulta a identificación do xene responsable: “Dos 22.000 xenes que temos, poden ser moitos os que non funcionan correctamente”. Por este motivo, os pacientes incluídos nesta última actualización levaban máis de dez anos sen obter un diagnóstico.
“Nunca se ten a certeza de se unha enfermidade é xenética”, aclara o xenetista. De feito, mesmo ao recorrer á análise do exoma, nun 50% dos casos non se consegue esclarecer o diagnóstico. “Despois de esgotar as posibilidades da clínica rutinaria, sempre se pode ir máis aló con tecnoloxías só ao alcance de certos centros”, engade. Grazas a estas novas ferramentas, identificáronse xenes novos como os RNU, xenes de ARN nuclear pequeno implicados no 3% das enfermidades relacionadas co desenvolvemento. Segundo explica, “non se detectaban porque se atopan en ADN non codificante”, é dicir, en rexións que non producen proteínas, o que pon de manifesto a importancia de analizar o xenoma completo para chegar á raíz da enfermidade.
18 casos e catro en proceso
Dos 18 casos diagnosticados mencionados pola Xunta de Galicia o pasado 18 de marzo, todos corresponden a enfermidades raras. Esta identificación resulta clave para avanzar no coñecemento destas patoloxías, xa que, segundo a Federación Española de Enfermidades Raras, só o 20% estaban sendo investigadas en 2020. Para mellorar a atención e favorecer a integración asistencial, Galicia conta coa Estratexia en enfermidades raras, que promove a incorporación das consultas de asesoramento xenético no funcionamento habitual das unidades funcionais multidisciplinares. Neste marco, establécese como obxectivo reducir nun 30% os tempos de espera das probas e dos estudos xenéticos necesarios para o diagnóstico.
Tanto a Fundación Pública Galega de Medicina Xenómica, xunto coas unidades de xenética e as unidades funcionais multidisciplinares do Sergas, constitúen axentes clave para acadar estes obxectivos. Ademais, o proxecto Xenoma Galicia representa un avance estratéxico ao integrar a medicina personalizada na práctica clínica.
A importancia do diagnóstico
Ángel Carracedo adoita lembrar unha frase dita por unha compañeira: “O diagnóstico non é todo, pero é o principio de todo”. A partir da identificación destes 18 casos, ábrese a porta ao asesoramento clínico, á planificación familiar —xa que moitas destas enfermidades son hereditarias—, á aplicación de terapias dirixidas ao acceso ao apoio das asociacións de pacientes. “Para as familias é un alivio”, destaca.
O proxecto IMPaCT permite que a información obtida non quede restrinxida a estes casos, senón que se comparta coa comunidade científica e médica a nivel europeo. Isto facilita mellorar o diagnóstico e o coñecemento de enfermidades especialmentes complexas.
