Nun avance cara ao tratamento de enfermidades mitocondriais, investigadores dos Países Baixos lograron editar con éxito mutacións daniñas no ADN mitocondrial utilizando unha ferramenta xenética coñecida como editor de bases. Os resultados, publicados en PLOS Biology, ofrecen unha nova esperanza para persoas con enfermidades xenéticas pouco frecuentes.
As mitocondrias, a miúdo chamadas as centrais enerxéticas da célula, posúen o seu propio conxunto reducido de ADN. As mutacións neste ADN mitocondrial poden provocar unha ampla variedade de enfermidades hereditarias maternas, cancro e afeccións relacionadas co envellecemento. Aínda que o desenvolvemento da tecnoloxía CRISPR brindou novas formas de corrixir mutacións no ADN nuclear, este sistema non pode atravesar eficazmente a membrana mitocondrial para alcanzar o ADN mitocondrial.
Neste novo estudo, os investigadores empregaron un editor de bases coñecido como DdCBE (editor de bases de citosina derivado da toxina desaminasa de ADN bicatenario A), unha ferramenta capaz de cambiar unha soa letra do código xenético sen cortar o ADN e aplicable ao ADN mitocondrial.
Uso clínico
O equipo demostrou que podía xerar e corrixir eficazmente mutacións mitocondriais en distintos tipos celulares asociados a enfermidades en condicións de laboratorio. Primeiro, modificaron células hepáticas para que portasen unha mutación mitocondrial que afecta a produción de enerxía. Despois, corrixiron outra mutación en células cutáneas obtidas dun paciente coa síndrome mitocondrial similar a Gitelman, restaurando indicadores clave dunha función mitocondrial saudable.
Para achegar esta terapia a un uso clínico, os investigadores tamén avaliaron a eficacia de administrar os editores mitocondriais de bases en forma de ARN mensaxeiro, en lugar de ADN. Comprobaron que estes métodos son máis eficientes e menos tóxicos para as células que técnicas anteriores, como os plásmidos de ADN. De forma relevante, as edicións foron altamente específicas, con cambios mínimos fóra do obxectivo no ADN nuclear e múltiples correccións no ADN mitocondrial.
Medicina mitocondrial
“O potencial da edición mitocondrial de bases no modelado de enfermidades e futuras intervencións terapéuticas convértea nunha vía prometedora para a investigación e o desenvolvemento da medicina mitocondrial”, afirman os autores.
Os autores destacan que “as persoas con mutacións mitocondriais non se puideron beneficiar da revolución CRISPR, pero recentemente desenvolveuse unha tecnoloxía coa que por fin podemos reparar estes danos”.
Neste traballo usouse tecnoloxía en organoides hepáticos humanos para xerar un modelo de enfermidade mitocondrial. “Empregamos unha técnica de calidade clínica para reparar unha mutación no ADN mitocondrial de células derivadas de pacientes”, conclúen.
Referencia: Correction of pathogenic mitochondrial DNA in patient-derived disease models using mitochondrial base editors (Publicado en PLOS Biology)
