A enfermidade hepática graxa asociada a disfunción metabólica (MASLD) afecta aproximadamente ao 30–38 % da poboación adulta e converteuse nunha das principais causas de enfermidade hepática crónica no mundo. Esta patoloxía pode avanzar cara á fibrose, cirrose e mesmo cancro de fígado. A pesar da súa alta prevalencia e gravidade, as opcións terapéuticas son moi limitadas: ata o de agora, só existe un fármaco aprobado, Resmetirom, que mellora a condición en apenas o 25 % dos pacientes, especialmente no que respecta a frear ou reverter a fibrose, o principal factor de mortalidade asociado á enfermidade. Neste contexto, un equipo de investigación do CiMUS da USC identificou un papel clave da enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa 1 (PCK1) na activación das células estreladas hepáticas, responsables do desenvolvemento da fibrose.
Desde un punto de vista clínico, o estudo, publicado recentemente na revista científica Cell Metabolism, abre a porta ao desenvolvemento de estratexias innovadoras dirixidas especificamente ás células estreladas hepáticas, como o uso de nanopartículas e outros sistemas de liberación selectiva. O obxectivo é modular a actividade de PCK1 e frear a progresión da fibrose hepática. De feito, o grupo recibiu recentemente un proxecto Proba de Concepto da Axencia Estatal de Investigación para desenvolver estas estratexias.
O traballo foi liderado polo grupo de Metabolismo Molecular do CiMUS, baixo a coordinación de o doutor Rubén Nogueiras, e contou coa participación de investigadores como os doutores Miguel López, Marta Varela-Rey e Carlos Diéguez. Contaron coa colaboración de distintos centros nacionais e internacionais, entre eles a Clínica Universidade de Navarra, o Hospital Clínic de Barcelona, CIC bioGUNE, a Universidade Autónoma de Madrid, a Universidade de Lille (Francia) e a Universidade de Lübeck (Alemaña) e a Universidade de Columbia (EEUU).
Cando falla PCK1, actívase a fibrose
Neste estudo, o equipo investigador demostra que a expresión de PCK1 está significativamente reducida nas células estreladas hepáticas tanto de persoas con MASLD e fibroses como en distintos modelos animais da enfermidade, e que esta diminución asóciase a unha maior gravidade do dano hepático.
Mediante experimentos en células humanas e en modelos animais, os investigadores comprobaron que a falta de PCK1 nas células estreladas hepáticas provoca que estas se activen, favorecendo a aparición de fibrose. De especial relevancia é o feito de que os ratos sen PCK1 neste tipo celular desenvolven fibrose hepática mesmo sen estar expostos a factores externos prexudiciais, como dietas pouco saudables.
Pola contra, cando se incrementan os niveis de PCK1, redúcese a activación destas células e fréase o proceso de fibrose, o que sitúa a esta encima como unha posible nova diana terapéutica. “Os nosos resultados indican que manter a actividade de PCK1 nas células estreladas hepáticas é fundamental para preservar o equilibrio metabólico do fígado e previr o desenvolvemento de fibrose”, destacan as principais autoras do estudo, Eva Nóvoa e Tamara Parracho.
A pesar de todo, as investigadoras mostran cautela: “Vemos que este mecanismo é relevante tanto en modelos animais como en células humanas, pero aínda queda moito camiño por percorrer antes de saber se podería ser unha estratexia terapéutica eficaz e segura en persoas con MASLD”, sinalan. En calquera caso, o traballo pon de relevo a necesidade de explorar novas opcións terapéuticas, xa que a incidencia de MASLD continúa aumentando ano tras ano e na actualidade só existe un fármaco aprobado para esta enfermidade, cuxa eficacia é limitada.
