“É unha das terapias nas que temos máis esperanza”, di a investigadora Marta Varela. No seu laboratorio do Centro de Medicina Molecular e Enfermidades Crónicas (CiMUS) da Universidade de Santiago (USC) levan seis anos utilizando unha innovadora tecnoloxía de silenciamento do ARN mensaxeiro para facer experimentos con ratos. Aínda que xa leva anos empregándose en investigación, a súa chegada á clínica é moi recente. As doenzas máis beneficiadas con esta tecnoloxía son as hepáticas, dado que hai un recepetor do fígado que favorece que esta terapia sexa moi dirixida. De feito, no hospital de Pontevedra estanse a levar a cabo varios ensaios clínicos con pacientes de hepatite B e fígado graxo. E os resultados, segundo explica o doutor Juan Turnes, están sendo prometedores.

Esta tecnoloxía de ARN de interferencia fíxose especialmente popular en España a finais de outubro, cando o Ministerio de Sanidade anunciou o financiamento, a través do Sistema Nacional de Saúde, do fármaco Leqvio. Trátase dunha terapia inxectable que reduce o colesterol e que emprega, precisamente, esta tecnoloxía de silenciamento do ARN mensaxeiro. “É unha boa noticia. Trátase dun dos primeiros fármacos comercializados que usa esta nova tecnoloxía. É completamente novidosa dende o punto de vista químico, aínda que a nivel experimental leven décadas traballando con ela”, afirma o hepatólogo Juan Turnes. A súa esperanza está posta en que esta tecnoloxía se poida aplicar a outras doenzas orfas, como a hepatite B e o fígado graxo. Un nutrido grupo dos seus pacientes xa están a participar en cinco ensaios clínicos, un deles case na fase III.

Publicidade

Como funciona?

A investigadora Marta Varela e o seu equipo, que traballan no eido da fibrose hepática, levan anos administrándolle este tipo de fármacos aos seus modelos animais para cambiar a expresión dunha proteína concreta. No laboratorio, a aplicación deste tecnoloxía non é unha novidade, pero si o é para a clínica. A científica do CiMUS explica as bases dunha terapia que promete ser unha revolución farmacolóxica, e na que a ciencia está a despositar grandes esperanzas. “Toda a nosa información xenética está no ADN. Cando unha célula quere expresar algo, copia un anaco de ADN en ARN. O proceso é idéntico a copiar nun folio a páxina dun libro“, exemplifica Varela. O seguinte paso, segundo continúa explicando a investigadora da USC, sería que un sistema de lectura puidera ler esa copia. Neste proceso, as responsables son as proteínas.

“O que fai esta tecnoloxía é o seguinte: deseña unha goma de borrar que borra, por exemplo, a páxina 35. Pero non borra a páxina orixinal, senón a copia. Os ARN de interferencia funcionan así; no fondo son gomas de borrar das copias de lectura do ADN, coa gran vantaxe de que non borran o orixinal, senón a copia”, continúa matizando a científica do CiMUS. Outro dos aspectos relevantes desta tecnoloxía é que funciona, máis que como unha goma de borrar, como un rotulador negro que risca as letras. É dicir, o seu efecto é transitorio e se a célula se quere volver expresar, tan só ten que iniciar de novo o proceso de copia. “Outra característica deste tipo de inhibición é que son bloqueantes, transitorios. Se eu arrincase a páxina do libro, sería definitivo. Pero eu só estou borrando a copia, polo que a información permanece”, explica Varela, enxalzando que este proceso é unha gran vantaxe.

Como resultado desta tecnoloxía, están a probarse unha serie de fármacos prometedores para distintas doenzas hepáticas. No que respecta ás terapias que se están ensaiando en Pontevedra, Turnes explica o seguinte en relación á hepatite B: “Os medicamentos que estamos probando únense ao ARN mensaxeiro para xerar un sinal. Iso fai que o ARN se degrade e non chegue a codificar as proteínas”. O hepatólogo continúa poñendo o foco nesta tecnoloxía, que abre a porta a unha “abordaxe completamente novidosa” en comparación coas terapias que se aplican hoxe en día. “Estes fármacos, no canto de buscar moléculas que bloqueen outras moléculas que actúen nos procesos clave da replicación viral, actúan directamente sobre os xenes dos virus; os ARN mensaxeiros que xeran estes virus. Para aproveitar a maquinaria da célula, a posibilidade de bloquealos directamente abre unha porta completamente nova á loita contra as enfermidades virais“, sostén o doutor.

Un feixe de vantaxes, pero tamén inconvenientes

Tanto Varela como Turnes coinciden no esperanzadora que resulta esta tecnoloxía. Enumeran unha serie de vantaxes, que poñen o foco nunha posible revolución científica grazas aos avances relacionados co ARN mensaxeiro. A investigadora do CiMUs pon de relevo a sinxela fabricación desta tecnoloxía. “Temos que adicarlle moi pouca investigación. Digamos que a secuencia xa está creada e nós tan só facemos unha secuencia complementaria. Deseñámola, probámola e cando vemos que só diminúe o xene diana xa estás en condicións de administrar o fármaco”, di Varela, que traballa con modelos animais.

Seguindo as explicacións da investigadora, esta tecnoloxía tamén actúa rápido. “Se eu teño que facer un fármaco que ataque directamente unha proteína, iso podería levar anos. Pero deseñar un ARN que ataque esa proteína é moito máis sinxelo”, asente, ao tempo que recoñece que non funciona en todos os casos, pero si na maioría. De igual maneira, unido aos baixos custos e a rapidez está o tratamento altamento específico, que vai directamente á orixe e, polo tanto, á diana. “A secuencia de ARN que dá lugar a unha proteína é característica desa proteína. O que nos facemos é bloqueala. Polo tanto, estamos bloqueando de maneira moi específica esa proteína”, continúa matizando Varela.

Malia ao feixe de vantaxes que presenta esta novidosa tecnoloxía, tanto Turnes como Varela recoñecen que tamén ten os seus inconvenientes. “Degrádase facilmente e precisa frío. Son medicamentos almacenados a menos de 80 graos que se teñen que desconxelar no momento da administración”, apunta a investigadora do CiMUS. Dende a parte clínica, Turnes asente ante as palabras de Varela e recoñece que se trata dunha tecnoloxía moi delicada porque o ARN é inestable en si mesmo. Máis alá de que este tipo de medicamentos non se poidan administrar aínda por vía oral e sexan obrigatoriamente inxectados, o hepatólogo de Pontevedra asegura que a tolerancia entre os pacientes “é excelente”. “Non tiveron efectos adversos nin se queixaron de que fose inxectable”, asegura.

Unha esperanza para a hepatite B…

Os ensaios que se están levando a cabo en Pontevedra con fármacos relacionados co ARN de intereferencia tratan, entre outras enfermidades, a hepatite crónica causada pola hepatite B. Están en marcha tres ensaios, un deles case en fase III, con datos o “suficientemente prometedores” como para pasar á fase final de avaliación. Turnes mantense nunha posición optimista, pese a que a hepatite B sexan unha enfermidade para a que actualmente non hai cura. “Este virus afecta a arredor de 300 millóns de persoas no mundo e cada ano falecen algo menos dun millón de persoas. É unha barbaridade”, asegura. Ao acubillo destes datos, o hepatólogo de Pontevedra pon esperanza nestes tratamentos innovadores baseados no ARN.

O tratamento oficial para tratar a hepatite B xa se leva usando 20 anos e é “relativamente bo” para manter o virus controlado. O que fai este fármaco é bloquear unha parte da replicación do patóxeno e, así, conseguir que as persoas non sexan contaxiosas. Porén, o virus non desaparece, permanece no corpo con pouca actividade, o que mantén o risco de desenvolver cancro e outro tipo de complicacións. Os ensaios clínicos que se están levando a cabo abren un fío de esperanza para os doentes de hepatite B. “É unha aproximación moi novidosa que o que busca é o santo grial desta enfermidade. Pode ser un tratamento que realmente cure de verdade as persoas infectadas“, sostén Turnes. Amais disto, o hepatólogo enfatiza que se trata dun tratamento finito do tempo. Segundo os estudos levados a cabo, as estratexias móvense entre as 24 e as 48 semanas.

E para o fígado graxo

Outra das enfermidades nas que se están levando a cabo dous ensaios clínicos é o fígado graxo, coñecido tecnicamente como enfermidade hepática metabólica. Segundo explica Turnes, trátase dunha doenza moi complexa onde interveñen moitos factores e para a que non hai ningunha diana terapéutica identificada nin tampouco ningún tratamento aprobado. Debido ás súas características, o hepatólogo de Pontevedra cre que se poderían precisar terapias moi individualizadas. “Haberá tratamentos que actúen por unha diana terapéutica concreta que funcione no 10% dos pacientes, pero haberá outro grupo que teñen outras características e precisen fármacos completamente diferentes”, explica.

En relación aos ensaios que están postos en marcha en Pontevedra, van por esta vertente. É dicir, probablemente non sirvan como tratamentos únicos da enfermidade, pero si poderían servir como terapia para un determinado grupo de pacientes. Isto débese a uns polimorfismos, unhas variacións simples que ás veces tan só afectan o cambio dunha proteína, nalgúns xenes que están ben identificados. Estes xenes serven para identificar persoas que nun curto prazo de tempo, entre 5 e 10 anos, van desenvolver cirrose. “Estes xenes sintetizan unha proteína que, se se bloquea, equipara o seu prognóstico ao dunha persoa que non ten esas mutacións. Non curamos, pero freamos notablemente a evolución da enfermidade“, conclúe Turnes, depositando unha boa dose de esperanza nos ensaios clínicos que se están levando a cabo en Pontevedra.