Un galego desvela as bases moleculares dunha enfermidade rara que causa fibrose multiorgánica

O investigador Brais Bea emprega técnicas bioinformáticas e outros enfoques experimentais co fin de propoñer posibles dianas terapéuticas para esta doenza

As ciliopatías forman un grupo de enfermidades que, a pesar de ser catalogadas como raras de forma individual, teñen unha prevalencia acumulada de 1 caso por cada 2.000 individuos. Este grupo de enfermidades comprende 35 síndromes distintas, provocadas por mutacións en xenes asociados ao correcto funcionamento e mantemento da estrutura do cilio primario. Este orgánulo celular, que posúen practicamente todas as células do organismo, encárgase de conectar a cada célula coa súa contorna. En concreto, a vía TGF-β é unha das principais rutas reguladas polo cilio primario e tense relacionado coa aparición de fibroses en diversas patoloxías como a fibrose quística, a enfermidade renal crónica ou a enfermidade hepática crónica.

Para avanzar no coñecemento das alteracións na sinalización TGF-B en ciliopatías, o investigador Brais Bea Mascato decidiu focalizar neste eido a súa tese de doutoramento. Como el mesmo explica, “céntrase en desvelar as bases moleculares da síndrome de Alström, unha enfermidade rara que causa fibrose multiorgánica”, para o que empregou diferentes técnicas bioinformáticas en combinación con outros enfoques experimentais para estudar as correlacións xenotipo-fenotipo e a regulación da vía do TGF-β coa fin de propoñer posibles dianas terapéuticas para esta enfermidade.

Publicidade

Bea contextualiza o estudo, realizado baixo a dirección catedrática de Diana Valverde, recalcando que os pacientes con ciliopatías teñen unha clínica complexa, onde a cegueira, a perda de audición, os trastornos metabólicos como obesidade ou diabetes, os problemas cardíacos ou a disfunción orgánica de fígado e ril son algúns dos síntomas máis comúns. Ademais, esta sintomatoloxía a miúdo acompáñase da aparición de tecido fibrótico en múltiples órganos. Con todo, puntualiza o investigador, “aínda non está claro se a fibrose é unha causa ou unha consecuencia nestas enfermidades” e, por iso, decidiu centrarse no estudo da ruta TGF-β, xa que a longo prazo podería axudar a propoñer dianas terapéuticas. Neste sentido, engade que estas enfermidades non teñen cura e apenas existen opcións terapéuticas dispoñibles, polo que considera “urxente” atopar tratamentos que axuden a mellorar a calidade de vida dos pacientes, porque a esperanza de vida na maioría dos casos non supera os 50 anos.

Brais Bea centrouse inicialmente no estudo da síndrome de Alström como ciliopatía modelo, pero terminou ampliando o seu estudo á síndrome de Bardet-Biedl. Explica que “traballar con enfermidades raras implica unha serie de limitacións” pero a máis destacada delas é “sen dúbida” o difícil acceso a mostras de pacientes. E é que, como recalca o científico, a prevalencia estimada da síndrome de Alström é dun caso por cada millón de individuos e ata agora téñense reportado menos de 1.000 casos en todo o mundo”. Isto levouno a crear no laboratorio modelos que reproduzan estas enfermidades e axuden a entender mellor a orixe dos síntomas. “Coa axuda de diversas técnicas de edición xenética baseadas en CRISPR”, explica, “deseñamos modelos in vitro a partir de liñas celulares preestablecidas, xerando mutacións que inactiven o xene causal da enfermidade en cuestión”.

Optimizar estas técnicas centrou a parte inicial da súa investigación de doutoramento, xunto coa caracterización fenotípica e validación destes modelos. Ademais, engade Bea Mascato, “tamén empregamos outras técnicas de edición xenética en peixe cebra, un organismo modelo que se emprega en ensaios preclínicos, grazas á colaboración co grupo de Pep Rotlland, no instituto de investigacións mariñas de Vigo (IIM-CSIC).

O seguinte paso foi empregar estes modelos para “estudar como responde a expresión xénica —Transcriptoma— ou proteica —Proteoma— ante a perda de función dun determinado xene ciliar en determinados contextos. O uso de metodoloxías de alto rendemento, ómicas en concreto, “permitiunos estudar a regulación e a interacción entre todos os xenes expresados nestes modelos e poder así entender cales teñen un papel máis relevante nas alteracións detectadas”.

Esta etapa supuxo “combinar e desenvolver habilidades tanto en técnicas do estado da arte en bioloxía molecular como en análises bioinformáticas”, relata. Grazas á colaboración de investigadores internacionais e ás estadías que realizou Brais Bea tanto no University College de Londres (UCL) como no Laboratorio Europeo de Bioloxía Molecular ou no Instituto Europeo de Bioinformática (EMBL-EBI, polas súas siglas en inglés) en Cambridge, puido formarse “nestas tecnoloxías, imprescindibles para investigar estas enfermidades dende unha perspectiva innovadora e punteira como a que tiña en mente”.

A principal conclusión que Bea Mascato obtivo da súa investigación é que “a perda de función en xenes ciliares como o xene ALMS1 —Síndrome de Alström— ou BBS1 —Síndrome de Bardet-Biedl— altera a sinalización TGF-β. Con todo, a regulación destas alteracións difire dunha ciliopatia a outra”. Así, no caso da síndrome de Alström, explica o científico, “a perda do xene ALMS1 xera unha diminución na capacidade de migración celular e resistencia a certos estímulos apoptóticos —morte celular—. Estes procesos, regulados principalmente pola ruta TGF-β poderían ser claves para entender como se xera o tecido fibrótico nesta ciliopatía”.

Por outra banda, explica, as alteracións detectadas tamén afectan á sinalización cruzada con outras rutas como a p53, a mTOR ou a SHh e diferentes proteínas como a CDC42, a CDK2 ou a AKT parecen ter un rol central e poderían ser relevantes para a aparición de fibrose e outros síntomas nestes pacientes. Con todo, Bea recalca que é preciso máis tempo e estudo para entender como se regulan estas proteínas no contexto das ciliopatías e se nalgún momento poderían chegar a ser dianas interesantes para o desenvolvemento dun potencial tratamento.

Conclúe o investigador que “entender ben cal é o papel dos xenes ciliares e como afecta a súa perda á regulación xénica en cada tecido é o primeiro paso para poder propoñer tratamentos efectivos para os pacientes”. Non obstante, resalta que a complexidade dos estudos multi-ómicos implica a intersección de múltiples campos como a bioloxía molecular, as ciencias da computación ou a estatística. Por este motivo, engade, “precísase máis tempo, recursos e a colaboración de moitos investigadores para poder chegar a conclusións robustas que nun futuro se traduzan nunha mellora da calidade de vida dos pacientes”.


Podes ler a noticia completa do DUVI na seguinte ligazón.

DEIXAR UNHA RESPOSTA

Please enter your comment!
Please enter your name here

Este sitio emprega Akismet para reducir o spam. Aprende como se procesan os datos dos teus comentarios.

Relacionadas

Obeliscos: o descoñecido microorganismo que acaban de atopar no corpo humano

A nova entidade biolóxica, que recibe o nome pola súa semellanza cos monumentos exipcios, pode ter un papel clave na regulación da dixestión e no funcionamento do sistema inmune

Cando ciencia e pesca van da man: premiado un barco galego pola recaptura dunha quenlla

O exemplar de 'Prionace glauca', identificado e marcado por primeira vez no 2016 en Terranova, foi recuperado polo buque 'Punta do Xuncos' na mesma rexión seis anos despois

Un estudo galego atopa unha prometedora vía para predicir a evolución do cancro oral

O investigador da Universidade de Santiago Samuel Rodríguez Zorrilla emprega vesículas extracelulares para prognosticar o progreso dos pacientes de carcinoma e a súa supervivencia despois dunha cirurxía

Os premios Zendal galardoan dous proxectos sobre alzhéimer e vacinas animais

Na súa V edición o recoñecemento do grupo farmacéutico promocionará os proxectos dos investigadores Ivone Martins, da Universidade de Miño, e José de la Fuente, do CSIC