A cirrose hepática é unha enfermidade mortal que aínda se coñece pouco, en gran parte debido á falta de modelos animais que permitan estudala. O grupo do Centro Nacional de Investigacións Oncolóxicas (CNIO) liderado por Nabil Djouder creou o primeiro rato modificado xeneticamente que desenvolve unha cirrose hepática comparable á humana, e consegue así identificar os mecanismos moleculares que subxacen a esta enfermidade.
“Determinar os mecanismos moleculares que causan a cirrose axudará a entender como progresa cara ao cancro de fígado“, afirma Djouder. Na cirrose, o fígado vólvese ríxido e fibrótico, como un tecido cicatricial. Isto débese á activación dun tipo de células chamadas fibroblastos. O novo estudo explica como están implicadas estas células: cando as células predominantes do fígado, os hepatocitos, non producen unha proteína chamada MCRS1, os ácidos biliares —produtos do fígado e compoñentes da bilis—acumúlanse no fígado e activan os fibroblastos, que acaban provocando a fibrose.
O primeiro modelo animal da cirrose hepática humana
O primeiro modelo animal que é comparable á cirrose hepática humana obtívose por casualidade. O Grupo de Factores de Crecemento, Nutrientes e Cancro do CNIO leva case unha década estudando a proteína MCRS1. Hai uns anos, descubriron que estaba relacionada co metabolismo e con varios tipos de cancro. Dado que o fígado é o órgano máis importante que intervén no metabolismo, tamén quixeron analizar o papel da MCRS1 nas células hepáticas, os hepatocitos.
As investigadoras Amanda Garrido e Eunjeong Kim, co-primeiras autoras do traballo agora publicado, crearon un rato modificado xeneticamente de forma que os seus hepatocitos non expresasen MCRS1 e observaron que desenvolvía cambios equivalentes á cirrose hepática humana. “Isto é unha oportunidade para estudar os mecanismos moleculares da cirrose e a súa progresión a cancro de fígado, e así tentar reverter a enfermidade“, di Djouder
Unha nova vía na procura de tratamentos
“Sen dúbida, entender por que a falta de MCRS1 nos hepatocitos provoca cirrose desvelou un proceso ata o momento descoñecido na orixe da enfermidade, o que abre a porta ao desenvolvemento de novas estratexias farmacolóxicas“, sinala Garrido. Ata o de agora, sabíase que a fibrose hepática implica a transformación dun tipo de células, as células estreladas hepáticas, en fibroblastos, que sintetizan as substancias que forman o tecido cicatricial ou fibrose. Con todo, descoñécense os mecanismos que desencadean esta transformación e a consecuente activación dos fibroblastos.
A ausencia de MCRS1 nos hepatocitos altera o fluxo de ácidos biliares, que activan un receptor molecular, o FXR, nos fibroblastos que actúa como o interruptor que pon en marcha o proceso de cirrose. “Estes acontecementos son centrais e universais no desenvolvemento da cirrose hepática”, afirma Djouder. Ademais, estes datos revelan o papel da MCRS1 na regulación da expresión xénica nos hepatocitos e o mantemento da función hepática normal.
Un fármaco en ensaio
Precisamente o receptor FXR é o obxectivo dun fármaco que se está probando en Estados Unidos contra varias enfermidades hepáticas, o ácido biliar semisintético Ocaliva. Con todo, datos clínicos recentes alertaron á Axencia Estadounidense do Medicamento, a FDA, dos posibles efectos adversos de Ocaliva. O seu uso provocou fibrose grave e dano hepático fulminante nalgúns pacientes, datos que coinciden coa investigación de Djouder publicada no Journal of Hepatology.
“Necesítanse máis investigacións para garantir que os pacientes poidan ser tratados de forma segura e eficaz con Ocaliva”, conclúen os autores. “Os novos datos indican que os ácidos biliares son importantes na activación da fibrose, e isto é un importante cambio de paradigma cun gran impacto nas futuras estratexias terapéuticas“.
Referencia:
Histone acetylation of bile acid transporter genes plays a critical role in cirrhosis. (Publicado en Journal of Hepatology).