Segundo a Asociación Española para o Estudo da Menopausa, ata un 40% das mulleres sofren algún trastorno do sono durante o comezo do climaterio. Con todo, este vai máis aló, con conexións co hipotálamo. O proxecto HypoPause, liderado polo investigador da Universidade de Santiago (USC) Ismael González García, ten como obxectivo estudar os cambios moleculares e celulares que se producen no hipotálamo durante a menopausa e comprender o seu papel nos mecanismos fisiopatolóxicos que impulsan as alteracións metabólicas.
As hormonas ováricas actúan sobre o hipotálamo para regular a fisioloxía feminina, pero despois da menopausa, a súa produción detense, provocando unha drástica diminución de estradiol e proxesterona. Décadas de investigación permitiron identificar o mecanismo hipotalámico que causa os síntomas vasomotores, tamén coñecidos como sufocacións, asociados á transición menopáusica.
O proxecto da USC foi recoñecido na última convocatoria Starting Grant do European Research Council (ERC), que apoia a persoal investigador con iniciativas vangardistas e rompedoras, coa excelencia científica como único criterio de avaliación. Xunto a el, o da súa compañeira investigadora na área de Matemáticas, Saray Busto Ulloa e o seu proxecto SUPREMUM. GCiencia fala con Ismael Gómez para poder entender máis sobre este proxecto elixido entre 3.928 propostas.
—Que foi o que máis o motivou a investigar especificamente o papel do hipotálamo durante a menopausa?
—Eu veño deste campo. Dalgunha maneira, traballei dende a tese e despois no meu posdoutoramento no hipotálamo, que é a área que me interesa. É unha área cerebral que controla funcións esenciais da fisioloxía: a fame, a saciedade, o sono… Estas accións fundamentais para a supervivencia. Ao mesmo tempo, traballei moito en como os estróxenos actúan no hipotálamo para regular o metabolismo.
Hai un ano ou dous tiven a idea de investigar que pasa coa menopausa cando non hai estróxenos. Así, buscando un pouco na literatura, vin que non había moito explorado, simplemente unhas liñas de investigación que caracterizaban os cambios en humanos e describían un pouco os mecanismos detrás das sufocacións. Estes eventos ocorren na transición menopáusica.
Vin que esas alteracións estaban ben, pero sei que hai outras poboacións neuronais que fan outras cousas que non teñen que ver coas regulacións dos síntomas vasomotores. Entón, que pasa realmente con estas poboacións no contexto da menopausa? Ese foi o xerme da idea.
—Como esperan que os resultados de HypoPause melloren a calidade de vida das mulleres nesta etapa?
—HypoPause é un proxecto de ciencia básica. O que o eu intento entender son conceptos fundamentais como que cambios se producen a nivel molecular e celular e se teñen que ver coas alteracións metabólicas que ocorren na menopausa.
Céntrome en tres aspectos concretos da transición menopáusica: os cambios na adiposidade, un maior risco de diabetes tipo 2 e un incremento da osteoporose. Por exemplo, sábese que as mulleres posmenopáusicas teñen unha maior adiposidade e, de feito, esa adiposidade acumúlase a nivel central. A intención é sentar as bases dos mecanismos que pode haber no hipotálamo que potencien estas patoloxías metabólicas.
Un pode pensar que no futuro podería dar lugar a, por exemplo, terapias especificas para tratar esas alteracións metabólicas na menopausa. Isto que parece unha quimera, foi o que tamén ocorreu coas sufocacións: describíronse os mecanismos hai décadas e hai un ano ou dous aprobouse un fármaco específico para enfocar estes mecanismos. Este é un exemplo do que podería chegar a pasar.
—Existen xa indicios de que a alteración hipotalámica poida estar directamente ligada ás mudanzas na adiposidade e no metabolismo óseo posmenopáusico?
—É unha hipótese fundamental e conto con datos preliminares dentro da proposta. Hai certos cambios morfolóxicos que ocorren a nivel hipotalámico e que son novos. Historicamente, sabíase que hai cambios a nivel celular e neuronal. Con todo, eu propoño dúas poboacións novas.
O proxecto HypoPause propón abordar estes cambios de maneira profunda con estudos mecanísticos para entender se realmente son a causa para desaferrar os cambios metabólicos. Eu céntrome nos cambios celulares, pero teño que tratar de entender se isto é un mecanismo real.
—Cales son os principais resultados que obtivo desta primeira aproximación?
—Traballo moito con estróxenos e actuando no hipotálamo. Describo como os estróxenos actúan no hipotálamo e regulan o gasto enerxético ou a inxestión, cousas que poderían ter que ver coa adiposidade e se poderían estudar dentro do contexto do proxecto.
Os resultados principais teñen que ver cos cambios morfolóxicos en dúas poboacións neuronais, cos cambios a nivel de transcriptómica de expresión, é dicir, cambios de expresión en distintos marcadores que están no hipotálamo.
—Cal é a metodoloxía empregada en HypoPause?
—Hai tres vertentes metodolóxicas. A primeira é unha caracterización histolóxica en 2D e 3D, pero utilizamos dúas aproximacións: una por histoloxía e outra por unha técnica que se chama IDISCO. Logo, temos unha multiómica xeral do hipotálamo ou single cell. Así, poderíase dicir que o primeiro obxectivo é unha caracterización morfolóxica e molecular, e o segundo, unha caracterización metabólica dos fenotipos, uns modelos preclínicos da menopausa.
O terceiro obxectivo é unha abordaxe xenética por targeting desas posibles dianas que identifiquei e unha caracterización metabólica das modificacións xenéticas que eu fago. Dentro deste último, algo que me parece interesante é que o imos validar en cerebros humanos a través dunha colaboración cun investigador de Lille. Con el, tratarei de validar estes xenes en mostras humanas.
Son todo técnicas bastante de vangarda. Digamos que o maior reto ao que me enfronto quizais sexa a análise multiómica, a máis complexa tecnicamente.
—Poderían os achados de HypoPause abrir a porta a novas terapias dirixidas ao cerebro, máis alá das terapias hormonais tradicionais?
—Si, o terceiro obxectivo é unha abordaxe xenética por targeting desas posibles dianas, e o interesante é que as terapias tradicionais ou replacement therapies, que dalgunha maneira se rexeitaron nun primeiro momento, agora estase vendo que poden ter un oco na terapéutica. Poderían estar actuando en realidade no cerebro.
Creo que HypoPause podería ser útil para entender como están actuando estas terapias. Ademais, unha das miñas aspiracións sería atopar dianas a nivel central do hipotálamo.
—En que se diferenza o impacto da diminución de estradiol fronte á de proxesterona no hipotálamo?
—Iso é algo que temos que entender no proxecto. A literatura de estróxenos é ampla, pero está moi claro que teñen unhas accións metabólicas e que son potentes, conservadas en moitas especies de animais, entre eles os humanos.
Mentres, da proxesterona hai bastantes menos estudos mecanísticos. Entón, poderiamos dicir que os estróxenos teñen uns efectos metabólicos máis claros. Eu quero estudar ambos dentro do contexto do proxecto, porque na menopausa ambos se ven diminuídos.
—Os mecanismos hipotalámicos asociados ás sufocacións están xa ben caracterizados. Que paralelismos ou diferenzas espera atopar cos mecanismos relacionados co metabolismo?
—Estes están moi ben caracterizados nunha poboación hipotalámica, que son as neuronas quispectina ou candineurons, son un subtipo de quispectineurons. Con todo, as poboacións que eu propoño son innovadoras. Esa é a principal diferenza que eu que hai.
—Que impacto lle gustaría que tivese HypoPause a longo prazo, tanto a nivel científico como social?
—A nivel científico, a miña ambición sempre é propoñer novas ideas e demostrar novos conceptos. En HypoPause, o que quero é que despois destes cinco anos atopemos distintos marcadores prometedores que podan explicar as alteracións metabólicas que ocorren na menopausa.
A longo prazo, quizais estes novos xenes, os novos targets identificados, poidan dar lugar a terapias. Pero iso sería claramente a longo prazo, moi por enriba da ambición que ten o proxecto, pois non conta con ningún tipo de aproximación terapéutica máis aló das aproximacións xenéticas, que serían os modelos preclínicos en estudos en vivo.
—No contexto de HypoPause, recibiches unha das bolsas Starting Grant do European Research Council. Que significa isto para o proxecto?
—Para o proxecto, recibir un ERC permite facer unha investigación que non é posible con ningún outro tipo de convocatoria. A Starting Grant fai que o límite non sexa o investimento, senón a capacidade humana e intelectual.
Estas bolsas posicionan o proxecto noutro nivel científico: podes abordar desafíos científicos de maior complexidade e de maior tamaño porque permiten captar máis persoal, ser máis ambicioso e abordar proxectos máis elaborados. A nivel persoal, é unha grande honra e un grande apoio. Síntome moi agradecido ao ERC pola confianza.
