A Real Academia Galega de Ciencias e a Fundación Barrié deron a coñecer os gañadores da segunda edición dos Premios de Investigación, uns galardóns que recoñecen os mellores estudos desenvolvidos en Galicia. Entre os traballos premiados atópase, na categoría de Ciencias Básicas, a investigación liderada por María Mayán xunto ao seu grupo Cellcom, do Centro de Investigación en Nanomateriais e Biotecnoloxía (CINBIO) da Universidade de Vigo. O estudo identifica a proteína conexina 43 como unha nova e potente diana terapéutica fronte á mutación no xen BRAF, presente no 8% dos tumores humanos e cunha alta resistencia aos tratamentos.
Con motivo deste recoñecemento, falamos coa líder do equipo investigador para afondar no papel desta proteína na loita contra o cancro, unha liña de investigación que ofrece resultados moi prometedores.
—Como se sentiu ao ver que o traballo do seu equipo sobre a conexina 43 era galardoado e valorado?
Fíxonos moita ilusión e estamos moi contentos. É un premio que valoran os científicos da Real Academia Galega de Ciencias fronte a outros moitos traballos altamente competitivos que se desenvolven en Galicia, dende onde estamos achegando moito coñecemento en ciencias básicas. Polo tanto, sentímonos moi afortunados de que esta vez nos tocara a nós polo traballo en cancro con mutación BRAF, sobre todo despois do esforzo que fixemos durante os últimos seis anos.
—Dende o grupo Cellcom identificaron por primeira vez a conexina 43 como unha nova diana terapéutica. Por que é clave na comunicación celular e como a súa ausencia favorece o crecemento tumoral?
É unha proteína transmembranal que forma unhas canles implicadas na comunicación entre as células, tamén dentro do microambiente tumoral. É moi complexa, porque ten outras funcións asociadas con procesos de diferenciación e proliferación celular. Nesta investigación identificamos un novo mecanismo relacionado cos procesos de reparación do ADN: no caso do cancro vimos que cando aumentamos os niveis desta proteína no núcleo da célula tumoral, sofren danos constantes no DNA porque son células que proliferan de forma incontrolada e precisan ter un sistema de reparación suficientemente eficiente como para manterse vivas.
Así, a conexina 43 interactúa coas proteínas implicadas na reparación do ADN e lévaas cara á membrana. Nesta rexión, está restrinxido o acceso da vía de reparación máis eficiente, a recombinación homóloga. Entón, obrígaos a reparalo por outras vías menos eficaces. Co paso do tempo, van acumulando máis mutacións reparadas de forma pouco eficiente e acaban activando a morte celular por imposibilidade de sobrevivir con ese dano.
—De que maneira contribúe a vosa investigación e esta proteína na loita contra o cancro?
Un dos principais retos é como podemos desfacernos da resistencia ao tratamento. Este fenómeno sófrenno máis do 60-70% dos pacientes sometidos a calquera terapia en cancro, polo que é importante estudar e desenvolver novas estratexias que permitan evitar a resistencia a tratamentos tan eficaces, como os inhibidores BRAF-MEK ou as inmunoterapias. Grazas á investigación dos últimos 30 anos, temos terapias fantásticas en cancro cun cambio total do paradigma. Con todo, non responden o 100% dos pacientes, senón un 20-30%, o cal xa é un éxito, pero despois rematan desenvolvendo resistencia. Traballos como o noso fannos sentir moi orgullosos porque combatemos un dos principais retos do cancro: a resistencia aos tratamentos.
—Que vos levou a centrar o estudo en tumores con mutacións no xen BRAF, e por que presentan un desafío tan complexo para os tratamentos actuais?
Comezamos o noso estudo por aí porque as mutacións BRAF ocorren en máis do 8% de todos os tipos de cancro. Concretamente, aparece en máis do 50% dos casos de melanoma e tiroide, no 15% dos casos de cancro colorrectal e entre 5-8% dos casos dun subtipo de cancro de pulmón. Deste xeito, parece unha mutación moi relevante para estudar, sobre todo polas terapias BRAF-MEK, útiles en tumores que nun principio non tiñan case ningún tipo de solución, como o melanoma. Así, grazas á combinación destes inhibidores con inmunoterapias, os pacientes teñen moitas posibilidades de ser tratados con éxito. Comezando por este tipo de tumores, pensamos que podemos solucionar un problema importante nos números do cancro.
Grazas á combinación destes inhibidores con inmunoterapias, os pacientes teñen moitas posibilidades de ser tratados con éxito
—Dende o CINBIO, o seu equipo desenvolveu unha estratexia innovadora baseada en ARN mensaxeiro para restaurar a proteína. Cales son as vantaxes deste enfoque fronte a terapias tradicionais ou inmunoterapias?
Para comezar, a este tipo de tumores non lles gusta a conexina, pois interfire coa súa actividade e crecen con baixos ou nulos niveis da mesma. Así, intentamos buscar fármacos e pequenas moléculas que nos permitan aumentar os seus niveis e localizala na membrana nuclear, pero non o conseguimos. Tivemos que recorrer a outro tipo de estratexias e atopamos que podemos restauralas con terapias de ARN mensaxeiro para que sinteticen a diana, neste caso a conexina 43. A estratexia que empregamos cuido aumentar a eficacia destes fármacos e, sobre todo, resensibilizar outra vez células que xa son resistentes á morte celular.
—Os seus resultados amosan que restaurar a conexina 43 non só detén o crecemento tumoral, senón que tamén potencia outros fármacos. Que implicacións ten isto para o desenvolvemento de tratamentos combinados máis efectivos?
O cancro non se pode vencer cunha soa terapia, senón que hai que atacalo por diferentes puntos para acadar unha resposta eficaz; iso xa está establecido. Con todo, se atopamos unha maneira de tratar o cancro en forma de monoterapia, cunha terapia de ARN mensaxeiro, somos conscientes de que pode funcionar de xeito temporal, pero precisa tratamentos combinados.
Neste caso, enfocámonos en combinalas con inhibidores BRAF-MEK, que se están a empregar na clínica para os pacientes con mutación do xen BRAF. Trátanse de terapias dirixidas contra esta mutación que activan a proliferación celular. Se se combina a estratexia con estes fármacos, fan que sexan máis eficientes, porque xeran máis dano e evitan a aparición de resistencia ao tratamento unha vez que se obtén resposta. Fóra do estudo premiado tamén estudamos a posibilidade de combinar a nosa estratexia con inmunoterapias, xa con resultados moi positivos noutro grupo tumoral.
—Estades a demostrar esta estratexia en modelos de melanoma, cancro de mama e cancro colorrectal. Que outras patoloxías poderían beneficiarse da conexina 43?
Ademais destes tipos de cancro, que aínda precisan moita investigación, tamén podería ser de utilidade en calquera tipo tumoral coa mutación BRAF se é tratado con inhibidores: o cancro de tiroide e un subtipo de cancro de pulmón moi agresivo son algúns exemplos. Con todo, coa conexina 43 estamos moi entretidos. Comezamos a traballar con ela en cancro porque vimos en proxectos previos que tamén está implicada en procesos de senescencia, relacionados con patoloxías rexenerativas asociadas ao envellecemento: se hai unha perda ou sobreactividade da conexina pode dar lugar a procesos dexenerativos como o alzhéimer, a artrose ou a osteoporose. Así, os resultados que tivemos en envellecemento servíronnos para aplicalos aos casos de cancro, aínda que queremos que actúen durante o proceso de tratamento, non por idade.
—Ao tratarse dunha investigación básica, cal sería o seguinte paso para trasladar esta terapia a pacientes?
Nun primeiro momento, comprobamos que a estratexia foi moi eficaz en modelos in vitro, pero agora gustaríanos poder transferila á clínica nalgún momento. Mentres, en modelos in vivo fixemos unha proba de concepto que funcionou moi ben, polo que estamos tranquilos e contentos co resultado. Por iso, rexistramos unha patente para protexer as conclusións, aínda que a transferencia dende o laboratorio en Europa é un proceso que require moito esforzo, sobre todo económico, e moita actividade burocrática.
Dende o rexistro da patente, o seguinte paso é intentar crear unha spin-off ou licenciar os resultados a unha empresa, participando en proxectos de transferencia públicos ou privados, que é o que estamos a facer agora mesmo. É un proceso longo, pero temos o apoio da Universidade de Vigo dende o CINBIO. O tempo depende do financiamento: é difícil levar unha terapia a ensaios clínicos en menos de oito anos.
Se non investigamos a causa do cancro, non imos ser capaces de aplicar nada
—Para rematar, que mensaxe lle gustaría transmitir á sociedade e ás institucións sobre a necesidade de apoiar a investigación científica básica en Galicia?
Cando falamos de apoiar á investigación básica ou aplicada, hai que apoiar ás dúas. Pero, desgraciadamente no cancro e noutras moitas patoloxías, aínda non somos capaces de curar: se non investigamos a causa do cancro, non imos ser capaces de aplicar nada. A ciencia básica é fundamental para facer novos descubrimentos e nunca sabes de cal deles vai saír realmente a cura do cancro ou do alzhéimer. Sen investigación básica, non imos chegar a ningunha conclusión porque non imos ter ese coñecemento sobre o que pasa a nivel molecular para poder curar, para poder tratar.
