Entrevista dispoñible en castelán no web do CSIC
Luis Enjuanes vive a contrarreloxo desde hai un ano. Con 76 anos lidera un equipo de 16 persoas cuxo obxectivo é terminar a que podería ser unha das mellores vacinas contra o SARS-CoV-2. Por varias razóns: 1) É autoamplificable, o que significa que a dose de ARN que se inxecta pode multiplicarse por 5.000 veces dentro do organismo. 2) Xera unha inmunidade esterilizante, é dicir, as persoas vacinadas non só non enferman, senón que tampouco se infectan nin transmiten o virus. 3) A súa administración podería ser intranasal, o que dá maior protección nas vías respiratorias, a principal porta de entrada do coronavirus.
Enjuanes, que desenvolve a súa actividade no Centro Nacional de Biotecnoloxía (CNB-CSIC), prevé que a súa vacina estará lista nun ano. “Sairemos máis tarde, pero con todo actualizado”, afirma. Refírese, por exemplo, a que nos ensaios incorporaron as mutacións das variantes do SARS-CoV-2 de Reino Unido, Sudáfrica e Brasil. Alén da súa investigación, o virólogo explica por que este coronavirus é máis letal que outros, augura novas epidemias e cambios no noso modo de vida, e dá por feito a irrupción das vacinas españolas na loita contra a Covid-19. Nada máis empezar, advirte: “Agora non podemos baixar a garda”.
– Despois dun ano de pandemia, como valora o momento actual?
– Estamos nun momento relativamente optimista; hai tres vacinas que xa se administran e a UE acaba de aprobar a de Janssen. Isto é o máis importante; a vacinación é a única forma frear a pandemia de forma masiva. As vacinas de Pfizer, Moderna e AstraZeneca son efectivas, pero non perfectas: hai que dar dúas doses e a xente vacinada, aínda que está protexida de sufrir unha patoloxía intensa e morrer por Covid-19, tamén se infecta e pode diseminar o virus. Hai que chegar ao 70% da poboación inmunizada. As cifras baixaron, pero agora non podemos baixar a garda e dilapidar o labor que a maioría da poboación e as institucións están a realizar. Se esperamos 2-3 meses máis, solucionaremos o problema. Co 70% vacinado, o virus extínguese de forma natural: cando vai infectar unha persoa, fracasa no 70% dos casos.
– Ademais de certo optimismo, a vacinación está a xerar interese respecto a as 3 vacinas que se desenvolven no CSIC. En que fase está a súa? Cando estará finalizada?
– A nosa é unha vacina orixinal, non se fixo ningunha deste tipo. Está baseada na manipulación xenética do propio SARS-CoV-2, do que derivamos un replicón de ARN [que multiplica a dose xénica que desencadea a protección]. Esa parte xa está definida, pero necesitamos tecnoloxías complementarias para a administración da vacina. Temos que combinar ambas as cousas e comprobar que todo funciona, que a vacina é estable e segura. De aquí ao verán realizaremos os ensaios con ratos e hámsters. Se todo vai ben, faremos o mesmo con macacos. Creo que estará lista no primeiro trimestre de 2022, entón obteriamos datos de ensaios clínicos para probar a seguridade da vacina e poder administrala entre a poboación. Gustaríanos ir máis rápido, pero é un modelo novo e require tempo.
– Custa entender os ritmos da ciencia, aínda que precisamente o que máis nos preocupa é a seguridade das vacinas. E para garantila é necesario realizar sucesivos experimentos con animais e ensaios clínicos en humanos.
– Así é. Xeralmente, unha vacina tarda 10-15 anos en desenvolverse. Agora as multinacionais están a traballar con equipos dunhas 600 persoas, grandes instalacións e moitos recursos económicos para ir máis rápido. A nós non nos faltou financiamento nestas primeiras fases, e tanto o CSIC como o Ministerio de Ciencia apóiannos moito, pero temos que completar a investigación para unha vacina nova. Outras, como a de AstraZeneca ou a que desenvolve Mariano Esteban, baséanse en vectores coñecidos e por tanto aprobados polas axencias reguladoras de medicamentos. Iso permítelles correr máis. Nós, antes de facer a vacina contra o SARS-CoV-2, xa desenvolveramos outra [semellante] para o virus MERS que era moi eficaz nos modelos animais experimentais. Inducía unha inmunidade esterilizante: cando inmunizamos a ratos humanizados [modificados xeneticamente] e tratamos de infectalos 3 semanas despois, o virus non podía entrar porque estaban moi ben protexidos. Iso non ocorre coas outras vacinas.
“Xeralmente, unha vacina tarda 10-15 anos en desenvolverse. Agora as multinacionais están a traballar con equipos dunhas 600 persoas, grandes instalacións e moitos recursos económicos para ir máis rápido”
– Digamos que por unha banda está o corazón da vacina, que vostedes xa deseñaron a partir da enxeñería xenética, e por outro, a tecnoloxía que facilita a súa administración, unha especie de cápsulas que cobren o ARN para que non se degrade e poida penetrar nas células.
– Exactamente. Eses recubrimentos poden ser de distinta natureza e xa están fabricados, pero hai que combinalos co corazón da vacina, o que leva a maquinaria de amplificación do ARN que provoca a expresión de proteínas que inducen protección. Ao combinalos, queremos ver cal é o método máis efectivo. Por exemplo, as vacinas de Moderna e Pfizer, baseadas en moléculas de ARN mensaxeiro, necesitan conservarse a -20ºC; con todo, a compañía alemá CureVac aliouse con Bayer para sacar outra vacina de ARN mensaxeiro á que engadiron un excipiente que fai que poida almacenarse a 4ºC no frigorífico de casa. Moderna e Pfizer acabarán falando con CureVac para que lles traspase esa tecnoloxía. O que quero dicir é que non só estamos a facer unha vacina, senón case 30 variantes para seleccionar o prototipo máis seguro e eficaz.
– A súa vacina baséase nun replicón sintético de ARN, algo intermedio entre as vacinas de Pfizer e Moderna, que son sintéticas, e as que se basean en virus, ou sexa, organismos vivos.
– Si. Temos dúas versións, que se basean no mesmo replicón, derivado do xenoma do virus, ao que quitamos unha colección de xenes. Como resultado, xa non é un virus porque non se pode propagar e ir infectando persoas ou animais. Iso dános a seguridade de que non vai reverter a unha entidade virulenta. Levamos moitos anos traballando en vacinas e sabemos que hai moitas baseadas en virus vivos atenuados que funcionan moi ben. Pero como os virus se reproducen a unha gran velocidade, existe a posibilidade de que algún logre facerse virulento. Ademais, a nosa vacina inclúe un ARN moi grande que leva o ‘motor’ para autoamplificarse: se damos 1 microgramo, unha vez que entra nas células do corpo humano, pode ‘fabricar’ entre 1.000 e 5.000. Iso tampouco o fan as de Moderna ou Pfizer.
“A nosa vacina inclúe un ARN moi grande que leva o ‘motor’ para autoamplificarse: se damos 1 microgramo, unha vez que entra nas células do corpo humano, pode ‘fabricar’ entre 1.000 e 5.000”
– Como se administrará a súa vacina?
– Utilizamos unha ruta de administración intranasal, pero as axencias que controlan a seguridade dos medicamentos prefiren a intramuscular, que se usou máis e é segura. Con todo, non é a máis adecuada porque induce unha inmunidade xeral en todo o organismo, sistémica, e menos forte nas mucosas. As mucosas (nasais, oculares, respiratorias, etc.) son espazos abertos ao exterior e a inmunidade nesas zonas indúcese mellor localmente, presentando aí o antíxeno [a substancia que provoca a resposta inmunitaria; neste caso, a vacina]. Este virus entra prioritariamente no noso organismo a través das vías respiratorias, por iso se administras a vacina intranasalmente, inmunizas esa zona e a protección é maior. Isto vímolo co prototipo vacinal que desenvolvemos para o MERS que veu de Oriente Medio; a súa eficacia era moi alta porque xeraba unha inmunidade forte. A cambio, hai que facer máis ensaios para demostrar a seguridade. Temos dúas vías de administración en estudo: a intranasal e a intramuscular, que se inxecta nun brazo. Varias compañías que fabricaron vacinas intramusculares están a investigar vías para administralas intranasalmente –con sprays– de forma segura. Nós imos a por unha vacina intranasal e dunha soa dose moi potente.
– Existen outras vacinas contra a Covid-19 que sexan autoamplificables? Esta característica, ademais de aumentar a súa eficacia, que outras vantaxes achega?
– Xa dixen que isto implica que o propio sistema pode multiplicar entre 1.000 e 5.000 veces a dose de ARN que dás ao principio. Por tanto, necesitaríase unha cantidade inicial moito menor e o custo reduciríase. Os científicos de Moderna e Pfizer sábeno, pero optaron por ir rápido e a primeira versión de vacina que sacaron non é autoamplificable. Agora están a traballar noutras que leven unha maquinaria de autoamplificación sinxela para realizar os controis rapidamente. En contraste, a nosa leva o propio motor do virus e amplifica non soamente un senón varios dos seus xenes. Non se centra só no xene da proteína S das espículas –a máis importante para inducir a protección–, tamén nos doutras como a nucleoproteína, que favorece unha resposta celular a través dos linfocitos T. Estes destrúen as células do organismo que foron infectadas, entón o virus sae ao exterior e é neutralizado polos anticorpos. Así logramos unha inmunidade máis ampla e potente.
– Nalgún medio afirmouse que a súa vacina podería estar entre as mellores do mundo. Recapitulemos, cales son os seus puntos fortes fronte a outras?
– En primeiro lugar, como acabo de dicir, non utiliza un só antíxeno para inmunizar, senón varios do propio virus. Segundo, ao ser autoamplificable pode multiplicar ata 5.000 veces a dose inicial. Terceiro, o uso da vía intranasal aumenta a súa potencia porque induce inmunidade nas mucosas respiratorias, que se distingue da inmunidade sistémica en que xera gran cantidade de inmunoglobulinas do isotipo IgA. Hai varias clases de anticorpos. Os IgM son os primeiros que se fabrican pero decaen enseguida. Logo xéranse os IgG, que son de longa duración. Pero nas mucosas prodúcense ademais os anticorpos IgA, que mostran unha particularidade: teñen catro sitios de unión para ‘agarrar’ ao virus. Cando se unen ao virus, este xa non pode soltarse, queda neutralizado. Por iso estas inmunoglubulinas IgA son máis potentes, e tamén porque, como se seleccionaron para traballar en medios exteriores como as mucosas respiratorias ou entéricas, a súa natureza é máis estable fronte á degradación. A diario inxerimos alimentos de diversa procedencia que traen moitos contaminantes; necesitamos ter unha inmunidade moi potente ao longo do intestino. Ese tracto degrada todo o que comemos, pero tamén os anticorpos, por iso é esencial que teñamos IgA tetravalentes que se unan ao virus cunha avidez moi alta.
– Existe algunha vacina que xunte estas características?
– En funcionamento, non. Pero moitas empresas xa están a fabricar vacinas autoamplificables e que se administren vía intranasal. Aínda que ningunha foi aprobada aínda, non tardarán moito en logralo, porque iso abarata custos e fai que sexan máis efectivas. Estas tecnoloxías coñécense e xa hai varios prototipos. Máis que tecnolóxico, diría que o problema é lograr a aprobación, facer produtos seguros.
– Explicou que a súa vacina é autoamplificable e xera inmunidade esterilizante. Hai dúas preguntas que seguen sendo cruciais: Canto durará esa inmunidade? E ata que punto será unha vacina eficaz fronte ás novas cepas ou variantes do virus?
– Ao basearse nun ARN autorreplicante, induce unha inmunidade non só de alto nivel, tamén de longa duración. En principio a nosa vacina debería ser máis inmunoxénica que as que se están administrando agora, porque ademais inclúe varias proteínas do virus. Agora ben, esa duración, para calquera vacina que induza unha inmunidade nas mucosas respiratorias, pode ser de 1, 2 ou como máximo 3 anos. Antes comparaba a inmunidade en mucosas coa sistémica, a que dan as vacinas contra o virus da polio, o sarampelo ou a varíola. Esa pode durar 20, 30 ou 40 anos cunha soa dose. O asunto das novas variantes témolo controlado. A versión na que nos estamos centrando inclúe as mutacións dos virus do Reino Unido, Sudáfrica e Brasil, e seguramente tamén dalgunha variante dos Estados Unidos que apareceu en California e Nova York. Sairemos máis tarde, pero con todo actualizado. En todo caso, se isto segue así, haberá que actualizar as vacinas cada ano, como sucede co virus da gripe, en función das variantes que xurdan.
– Algunha vez afirmou que o SARS-CoV-2 é moi diferente a outros coronavirus –só se coñecen 7 que infecten a humanos– e que vostede mesmo prevía que a estas alturas xa estaría atenuado. Segue desconcertando a disparidade de reaccións que causa: algúns organismos enferman ata o punto de morrer e noutros a sintomatoloxía é moi leve ou inexistente.
– As razóns da gravidade deste virus son múltiples, pero destaco unha: normalmente os virus son específicos dun tecido, é dicir, un virus hepático produce un tipo de infección no fígado. O SARS 1, o coronavirus de 2002, basicamente infectaba o tracto respiratorio e o tracto entérico. En xeral, cando un coronavirus contaxia a unha célula, únese a ela, pero non entra no seu interior; a proteína S das espículas ten que cortarse en dous sitios para que cambie a súa estrutura, actívese e penetre na célula. Co SARS 1, ese corte só se podía facer no pulmón ou no intestino, por iso infectaba eses tecidos. Pero debido á inserción de 4 aminoácidos na proteína S das espículas, agora pódese cortar por un encima (a furina) que está en todos os órganos do corpo: pulmóns, tracto intestinal, corazón, cerebro, veas, fígado, ril, páncreas… O SARS-CoV-2 ten o que se chama un politropismo, pode infectar calquera órgano. Por iso causa como pouco 50 patoloxías distintas.
“O SARS-CoV-2 ten o que se chama un politropismo, pode infectar calquera órgano. Por iso causa como pouco 50 patoloxías distintas”
– Ese inserto produciuse por unha mutación do virus?
– O correcto é dicir ‘inserción’, que significa que adquiriu un novo compoñente doutro virus ou dunha célula. Incorporouno e por iso pode causar unha variedade de patoloxías. Os pacientes hospitalizados adoitan estar infectados en varios órganos. Este virus causa diarrea, trastornos do sistema nervioso e o comportamento, problemas na boca que fan que perdas o gusto e o olfacto, trastorna o sistema circulatorio porque afecta as células endoteliais das veas… E encima ten a capacidade de infectar de forma silenciosa. Ás veces non te das conta porque non tes febre, nin problemas respiratorios, nin ningún síntoma; segues coa túa vida normal e vas diseminando o virus. Esa combinación fai que sexa tan mortal.
– Ademais, hai aspectos que xeran moita confusión. Por exemplo, entre a xente que se infectou, a evolución dos anticorpos é moi dispar. E entre quen desenvolve a enfermidade, non está claro ata cando poden seguir contaxiando tras a recuperación.
– Eu falei persoalmente con José Ramón Arribas, xefe do servizo de enfermidades infecciosas do hospital La Paz de Madrid, e Rafael Delgado, director do servizo de microbioloxía do Hospital 12 de Octubre. Ambos están ao pé do canón e coñecen moi ben a variedade de patoloxías que produce o virus. O seu vasto coñecemento resumireino dicindo que as analíticas das persoas infectadas son súper variables. Algunhas inféctanse e enseguida enferman gravemente, outras contáxianse e son asintomáticas; hainas que inducen moitos anticorpos, fronte a outras que non; hai persoas que ademais de inducir moitos anticorpos, estes dúranlles tempo, mentres que noutras estes desaparecen nunhas semanas. Danse todas as combinacións imaxinables. Hai persoas que se infectan, enferman e recupéranse, mentres que outras permanecen infectadas 3, 4 ou 5 meses. Pode pasar calquera cousa.
– Iso tamén dificulta o control da pandemia.
– Por suposto. Por iso os médicos, diante de alguén con dúas ou tres PCRs negativas, adoitan dicir: ‘Vaia a casa, pero siga usando a máscara, teña moitas precaucións e nunhas semanas veña a facerse outra analítica’. Hai que inculcar esa cultura da precaución. Cando unha persoa aínda mostra carga viral, pero ao mesmo tempo desenvolveu moitos anticorpos, pídeselle que teña coidado, aínda que xa vaia a traballar porque non adoita transmitir. Nisto non serven as afirmacións rotundas, non todo é branco ou negro. Ás veces hai que dar normas de conduta xenéricas, pero cada un temos unha xenética e un sistema inmunitario.
– Dentro da comunidade científica, non é o único que augura outra pandemia en 4 ou 5 anos.
– Pero cun matiz: unha pandemia é unha infección de alcance mundial, como esta, que se estendeu a 192 países. O que afirmo é que haberá epidemias restrinxidas a 2, 3, 5 países… As estatísticas din que cada un ou dous anos aparece un novo coronavirus ou reaparece un xa coñecido en animais. En humanos xorde un novo cada 6-8 anos, que pode ser mesmo mortal, como o SARS-CoV-2. Pero afortunadamente non todo son pandemias universais, como esta ou a da gripe de 1918. Só aseguro que volverá haber epidemias de leste ou outros virus. Agora a OMS está a predicir un brote de Nipah, un virus que traen os morcegos. O que sucedeu no pasado seguirá pasando mesmo con máis intensidade; agora os sistemas de transporte permítennos estar nas antípodas en 24 horas, a densidade da poboación aumentou moitísimo, e accedemos a espazos que antes eran inaccesibles.
– Desde hai un ano, vivimos nunha especie de carreira polas vacinas que ten trazas xeopolíticas. España estará no que sería a segunda onda de vacinas?
– É moi probable que a que desenvolve o meu colega Mariano Esteban, que usa un vector viral co que xa fabricaron 7 vacinas, estea lista para esa segunda onda a finais de ano. A de Vicente Larraga vai bastante avanzada e é fácil de producir, así que podería ser a segunda. A nosa, se todo vai ben, será a terceira, pero non estará lista antes de principios de 2022.
Vicente Larraga: “A nosa vacina pode refacerse en tres semanas se xorden novas cepas”
– Por mor desta pandemia, terá a ciencia un maior protagonismo na esfera política?
– Está a reflexionarse moito sobre isto porque a pandemia puxo a saúde global en perigo, causou gran impacto socioeconómico, os medios de comunicación están envorcados na súa evolución… Loxicamente, quen toma as decisións políticas faino de acordo coas urxencias e necesidades creadas pola crise. Cónstame que en España están a facerse verdadeiros esforzos por impulsar a ciencia e prepararnos mellor para outras epidemias ou pandemias, a través de métodos de diagnóstico precoz, investigación en antivirais, inmunoterapias e novas vacinas. Si, creo que isto vai supoñer un antes e un despois, aínda que, como ocorre sempre, decaerá o momentum actual.
– Cre que ata certo punto esta crise vai cambiar a maneira de vivir?
– Creo que si. Afectou moito ao noso modo de vida, á vida familiar e social, ao lecer… A xente vai volver máis precavida. Aprendemos que co uso da máscara, a desinfección de mans e o mantemento da distancia de seguridade diminúen drasticamente as infeccións por gripe e outras. Levar máscara vai ser máis frecuente entre quen viaxe en medios de transporte ou vaian a lugares de gran afluencia, sobre todo en determinadas etapas do ano nas que aparecen os virus estacionais. Eu penso utilizala máis a miúdo nalgúns espazos públicos. Creo que o segmento da poboación que é máis prudente vai cambiar os seus hábitos de vida significativamente.
– En que cambiou a súa vida no último ano?
– Cambioume moito. Eu estaba a empezar a reducir a miña actividade científica, pero para os que somos especialistas en coronavirus resultaba duro abandonar o barco nestas circunstancias. Por iso seguimos traballando. Estendín o meu período como ad honorem ata que vexa que a situación está encarrilada e que a dirección do laboratorio queda en boas mans. As 16 persoas que o configuramos estamos a traballar ao máximo. Esta situación reuniunos a todos ao redor dun proxecto central: a obtención da vacina.
