“Oh, non; oh, non. Isto é un golpe durísimo. Case non sei que dicir”, entrecortábase David Maron, o presidente da Sociedade Estadounidense de Cardioloxía Preventiva, segundo recollía un artigo en The New York Times. “É unha noticia sumamente decepcionante. Levabamos tempo esperando celebralo”, declaraba Harlan Krumholz, cardiólogo en Yale.
Ambos se referían aos resultados do ensaio clínico Lp(a)HORIZON, comunicados o 4 de setembro por la farmacéutica Novartis. Nunha concisa nota de prensa anunciábase que o seu fármaco destinado a diminuír os niveis de lipoproteína (a), un tipo de partícula moi especial das que transportan polo sangue o colesterol ‘malo’ ou LDL, non conseguira reducir o risco cardiovascular. Era o primeiro medicamento que se probaba e que lograba reducir os niveis da partícula, pero sen o efecto esperado desde facía anos pola comunidade médica. O cardiólogo Davide Cappodano resumíao así: “Dicíase que tres cousas eran certas na vida: a morte, os impostos e que reducir la lipoproteína (a) melloraría a saúde”.
La terceira non se cumpriu, a pesar de que cheas de estudos solidificaran unha profunda relación entre estas partículas e o risco de infartos ou ictus. Reducila parecía ser a peza do crebacabezas que faltaba para mellorar os tratamentos, pero ata a hipótese máis obvia necesita ser comprobada. Os resultados completos coñeceranse o 7 de novembro durante o congreso de la American Heart Association e irán acompañados de las correspondentes publicacións nunha revista científica, o que permitirá facer unha interpretación máis exacta.
En calquera caso, la lipoproteína (a) séguese considerando un modificador do risco cardiovascular e numerosas sociedades científicas recomendan que todo o mundo en idade adulta se realice unha proba para coñecer os seus niveis polo menos unha vez na vida.
A continuación, explicamos o que se sabe sobre a partícula que, segundo o consenso da Sociedade Española de Arteriosclerose de 2024, “pode ser o actor máis importante aparecido no campo de la lipidoloxía nos últimos 50 anos”.
Que é la lipoproteína (a) e por que se considera tan importante?
É unha partícula similar ás de LDL, o ‘colesterol malo’. As diferenzas son pequenas, pero relevantes:
- Contén unha proteína chamada apo (a), que as LDL non presentan.
- A diferenza do colesterol LDL, apenas cambia coa dieta ou os hábitos de vida. Nun 80-90% depende da xenética e mantense bastante estable durante a vida, por iso é polo que poida bastar con medila unha única vez. Un 20% da poboación ten valores máis altos dos considerados normais.
- Numerosos tratamentos, como as estatinas, reducen os niveis de colesterol LDL, pero ata o de agora non se desenvolveran medicamentos para baixar la lipoproteína (a). Só un tipo —iPSCSK9— a reduce un 20%, aínda que o seu obxectivo principal é o LDL.
- Aínda que o número de partículas de Lp(a) é normalmente moito menor que o de LDL, considérase que cada unha delas é unhas 5-6 veces máis ateroxénica; é dicir, pode provocar máis danos e placas nas arterias. Por iso considérase como un elo perdido ou factor oculto no risco de enfermidades cardiovasculares, que seguen sendo la principal causa de morte no mundo.
Que probas hai da súa importancia?
La Lp(a) descubriuse en 1963 (curiosamente só existe en primates e ourizos), pero a súa importancia non se consolidou ata pasado o ano 2000. Un dos primeiros estudos que a relacionou de xeito claro o risco cardiovascular publicouse a principios de 2008. Tras seguir máis de 9.000 persoas danesas durante dez anos, observaron que canto maior era o seu lipoproteína (a), maior tendía a ser o seu risco de infarto e morte. Xusto un ano despois, unha revisión con máis de 125.000 participantes confirmou a relación con la aterosclerose e a enfermidade vascular e, entre outros moitos traballos, unha grande investigación no Reino Unido cunhas 460.000 persoas volveu detectala en 2021.
Eses estudos dan pistas interesantes, pero non definitivas. Son observacionais e, aínda que tratan de illar o factor que se estuda, talvez haxa outro elemento que confunda os resultados. Un exemplo é pensar que ter os dedos amarelos provoca cancro de pulmón, sen ter en conta que é o tabaco o factor que actúa por detrás. “Probar a causalidade é moi difícil”, recoñece ao SMC España Daniel Escribano, médico de familia e especialista en dislipemias da Sociedade Española de Medicamento de Familia e Comunitaria (semFYC). “Por exemplo, durante anos pensouse que o café aumentaba o risco de cancro. Despois comprobouse que non era así, pero parecíao porque quen consumía café adoitaban fumar máis”, explica.
O feito de que a cantidade de lipoproteína (a) dependa da xenética concede unha vantaxe para a súa análise. Certos traballos, chamados de aleatorización mendeliana, apontoaron a relación: desde 2010 observouse unha asociación entre las variantes xenéticas que aumentan la lipoproteína (a) e un maior risco de enfermidade cardiovascular. “Non o demostran de forma radical [que haxa relación causal], pero realmente toda a evidencia que tiñamos é moi forte, moi coherente”, recoñece ao SMC España Carlos Guijarro, médico internista do Hospital Universitario Fundación Alcorcón (Madrid), profesor titular na Universidade Rey Juan Carlos e expresidente da Sociedade Española de Arteriosclerose.
Recoméndase medila a todo o mundo?
A Sociedade Cardiovascular do Canadá foi la primeira que recomendou medir la Lp(a) a toda a poboación adulta polo menos unha vez na vida. A pesar de que non existan fármacos para reducila, la idea é que “se está alta, talvez haxa que intensificar os tratamentos dispoñibles, como baixar máis o colesterol LDL”, explica Escribano. É dicir, daría pistas sobre un risco que se pode contrarrestar por outras vías.
A recomendación canadense deuse en 2021, cando xa se iniciaran os primeiros ensaios clínicos. Despois sumaríanse numerosas sociedades europeas e en 2026 engadíronse as estadounidenses. Curiosamente, o Colexio de Médicos de Familia de Canadá opúxose a estas recomendacións. En España, as asociacións de Médicos de Atención Primaria non emitiron unha postura oficial.
Se baixar la lipoproteína (a) reducise o risco cardiovascular nun ensaio clínico, despexaríanse dúbidas sobre o seu papel causal e a idoneidade de medila. Centos de millóns de persoas serían candidatas a tratamentos para sempre. Moita xente dábao por feito e só esperaba coñecer a magnitude do beneficio. Con todo, o primeiro ensaio fracasou.
Como é e que se sabe do ensaio Lp(a)HORIZON?
O ensaio, de fase 3, reuniu máis de 8.000 persoas voluntarias de máis de 40 países e uns 800 centros médicos. Todas elas tiñan antecedentes de enfermidade cardiovascular, como infartos ou ictus, e presentaban unha lipoproteína (a) superior a 70 mg/dL (os valores normais están por baixo de 50). A metade recibiu unha inxección mensual do fármaco, chamado pelacarsen, que impide que se forme a proteína característica. A la outra metade inxectóuselle un placebo.
O obxectivo era que o tratamento reducise o número de infartos, ictus ou morte por algunha destas causas tras un período de entre dous anos e medio e seis anos. Con todo, e aínda que o fármaco reduce la lipoproteína (a) ata nun 80%, “os achados non demostraron que isto se traducise nun menor risco cardiovascular na poboación xeral do estudo”, recoñeceu en nota de prensa Shreeram Aradhye, presidente de desenvolvemento e director médico de Novartis. Esta é a única información da que se dispón ata o momento.
“Había moitas expectativas, intuíase que ao reducila diminuiría tamén o risco, como sucede co LDL, pero a hipótese non se cumpriu”, recoñece Escribano.
“A sensación é de decepción”, resume Guijarro.
Como interpretar os resultados?
O que se pode asegurar é que o tratamento non mellorou o risco cardiovascular de forma estatisticamente significativa na poboación do estudo. A partir de aí, as cifras concretas poden dar certas pistas sobre o futuro da hipótese e do papel da Lp(a). A clave é o valor do risco relativo, a comparación do risco entre quen recibiu o tratamento e quen recibiu un placebo.
Se non hai ningunha diferenza, o risco relativo é 1. Como explica Guijarro, “se é favorable, por exemplo, inferior a 0,9, será moi importante analizar subgrupos, porque talvez algúns si poderían beneficiarse”. Se o risco é “neutro, ao redor de 1, consideraríase desalentador. E se fose maior de 1,1 (é dicir, que o fármaco aumentase o risco máis dun 10%) sería devastador para o estudo”, asegura. Isto podería explicarse por efectos secundarios, con todo, polos traballos anteriores, “parece que é un tratamento bastante ben tolerado”, asegura Escribano.
Cando se teñan os resultados completos, coñeceranse as análises de subgrupos: quizais o tratamento funcionou mellor en mozos ou en quen tiña la Lp(a) máis alta. Isto dará información, pero ao facer comparacións engadidas, engádese un factor de azar que pode trampear a procura. Para sacar conclusións “habería que volver realizar ensaios clínicos nesas poboacións en concreto. En principio, as sociedades reguladoras non admiten as análises de subgrupos para aprobar tratamentos”, explica Guijarro.
Unha posibilidade que algunhas voces piden considerar é que la Lp(a) non sexa un factor de risco, senón un marcador que o acompañe sen causalo, como as engurras ao envellecemento; ou como o PSA, que se eleva cando hai un cancro de próstata, pero non o causa. Ou que o seu papel sexa máis complexo do esperado, como o do amiloide no alzhéimer: aínda que hai probas da súa importancia, os tratamentos para reducilo tiveron efectos moi moderados.
De momento, o ensaio Lp(a)HORIZON non permitirá establecer esa conclusión. O único que se pode establecer é que este tratamento en concreto non funcionou para este tipo de poboación e no contexto deste ensaio.
Que podería explicar o fracaso do ensaio e deixar viva a hipótese de la Lp(a)?
Existen razóns que explicarían os resultados negativos sen botar por terra todo o demais:
- O tempo: mentres que a lipoproteína (a) tense desde o nacemento, o tratamento actuou durante un máximo de seis anos. É coma se unha bañeira se enchera gota a gota durante toda a vida e, cando a auga excede, retiramos un pouco o tapón; non será suficiente para ver que baixa de nivel.
- Os pacientes: é posible que o efecto do fármaco non se vexa neles e si noutros. “Quizais os criterios do ensaio buscaban un efecto rápido e que o fármaco puidese administrarse ao maior número de persoas, por iso incluíron pacientes que xa tiveran un episodio cardiovascular e non esixiron valores moi altos de Lp(a), pero non resultou o que esperaban”, explica Guijarro.
- Outros fármacos: na súa maioría, os participantes no ensaio xa estaban a recibir tratamentos intensivos para reducir o LDL e a tensión arterial; nese contexto, e nunha poboación ampla, o papel da Lp(a) pode ser menor do esperado.
Doutra banda, o ensaio Lp(a)HORIZON non é o único en marcha. Polo menos outros catro co mesmo obxectivo iniciáronse xa por diferentes compañías, probando outros tratamentos e en poboacións distintas: algúns conseguen maiores reducións de Lp(a), en xeral inclúense pacientes con valores máis altos de base e polo menos un dos ensaios próbase en prevención primaria, en persoas de alto risco, pero sen enfermidade cardiovascular. A previsión inicial é que se completen entre 2028 e 2031.
Afecta o resultado deste ensaio á recomendación de cribados universais?
O cribado universal que propoñen as sociedades é independente da existencia dun tratamento eficaz para la Lp(a), posto que achegaría unha información que permitiría axustar outras terapias e reducir un risco oculto. Con todo, estas recomendacións son aspiracionais, non se cumpren de forma sistemática —tampouco en España— e, ademais, matízanse ao aterrar na realidade.
Segundo o posicionamento da Sociedade Española de Arteriosclerose, “la idea é que a proba se engada cando á persoa se lle faga un estudo do risco vascular, por exemplo, cando se lle pidan análise do colesterol”, explica Seixo, “pero non é necesario nin recomendable que a poboación xeral acuda en masa. Só hai algúns casos en que si estaría indicada con prioridade, como quen tivese unha enfermidade cardiovascular, quen sufra de hipercolesterolemia familiar e non respondan ben ao tratamento ou quen teña antecedentes familiares de enfermidade cardiovascular precoz”, indica.
A relevancia real dun valor alto no cribado tamén é dubidosa. Segundo Escribano, quen “ten un risco vascular moi alto xa segue un tratamento intensivo para outros factores, e en moitos casos non se modificaría”. En persoas sas con análises normais, unha Lp(a) alta non adoita selo excesivamente, porque iso se traduciría en niveis anormais de colesterol LDL, e o seu impacto no risco é menor. “Talvez onde máis información pode dar é en persoas de risco intermedio, porque a súa influencia pode ser importante e os tratamentos si poden intensificarse”, resume Escribano, quen subliña que “a Lp(a) nunca debe interpretarse como un valor illado, senón en contexto cos demais”.
“Entón, que vou facer con la Lp(a)?”, preguntábase nun artigo o cardiólogo estadounidense Joseph Marine. “Non vou ter présa por facer a proba a todos os meus pacientes. Espero con interese examinar de forma crítica os resultados dos ensaios clínicos (…). Convérteme isto nun mal médico, ou nun sensato?”. Na mesma liña, Escribano opina que “as recomendacións e os algoritmos serven de axuda, pero en boa parte da poboación non poden ser as táboas da lei”. Sobre todo, nun contexto no que, como recoñece Guijarro, “moitos médicos de familia xa teñen suficientes dificultades para chegar a toda a poboación de risco e que sigan os tratamentos prescritos”.
Por que lanzaron unha nota de prensa antes dos resultados completos?
Un capítulo rechamante foi o avance en forma de concisa nota de prensa, sen esperar a compartir os resultados completos o próximo 7 de novembro. Con todo, como lembra Guijarro, a comunicación inmediata “é unha obrigación legal no caso de que as empresas coticen en bolsa”.
Tanto la US Securities and Exchange Commission (SEC) dos Estados Unidos como la Unión Europea esixen nestes casos presentar de forma inmediata e transparente a información relevante que poida influír de forma drástica no prezo das accións ou na decisión dun investidor, como sucedeu recentemente cunha vacina fronte ao melanoma das farmacéuticas Moderna e Merck. Unhas semanas antes, a compañía NovoNordisk informou tamén de que fracasara o seu ensaio ZEUS, que buscaba diminuír o risco cardiovascular mediante un prometedor tratamento antiinflamatorio.
E agora, que?
A comunidade médica está expectante por coñecer os datos completos o sábado 7 de novembro. Os malos resultados non botan por terra todas as ideas sobre a Lp(a), cuxo papel só se coñecerá mellor cando se vaian completando os ensaios clínicos en marcha. ”Agora mesmo, o único que podo dicir é que este fármaco, neste tipo de poboación en xeral, non o vou a usar nin estou autorizado para iso”, resume Guijarro.
É moi probable que, de habelo, o público e o mercado destes fármacos sexa máis reducido do esperado. “Quizá só sexan eficaces para persoas con Lp(a) moi altas, e estas son bastantes menos que o 20% da poboación”, recoñece. De aí que o experto lembre “a importancia dos resultados negativos e a fortaleza dun sistema que, a pesar das expectativas, os intereses e o investimento millonario, é quen de dar marcha atrás cando unha hipótese plausible non funciona”.
“Para aprender, ás veces hai que perder”, conclúe Escribano.
