Actualmente existe un enorme interese científico por entender o proceso de envellecemento co fin de retardalo ou, mesmo, evitalo. Grandes corporacións están a fichar a investigadores senlleiros de todo o mundo por importantes sumas de diñeiro para que profunden neste campo en boga do rexuvenecemento celular.
É unha misión que pode compararse coa carreira espacial, o proxecto xenoma humano, a loita contra o cancro, o estudo do cerebro ou a intelixencia artificial.
Destino inexorable ou enfermidade curable?
Entre as propostas preventivas dos investigadores atópanse diversas actuacións a nivel nutricional, a restrición calórica, a dilución do sangue (con transfusións de xente nova ou soros) ou o transplante de microbiota.
A nivel terapéutico, atopamos fármacos para destruír células senescentes (envellecidas) e axentes antioxidantes, hormonais ou antiinflamatorios, entre outros. O soño da eterna mocidade segue vixente, aínda que os resultados, adiantamos, non son moi satisfactorios.
No ámbito académico, moitos pensan que o envellecemento está programado (modelo determinista), mentres que outros —como o biólogo australiano David Sinclair— cren que é unha enfermidade. Segundo a súa teoría, se coñecemos ben as bases do envellecemento, poderemos alteralo, atrasalo ou mesmo impedilo. E, talvez, alcanzar a inmortalidade.
O certo é que nas últimas décadas rexistrouse un gran incremento da esperanza de vida. Segundo a Organización Mundial da Saúde, entre 2015 e 2050 a poboación maior de 60 anos duplicarase: pasará do 12% ao 22%. Pero isto supón tamén un desafío, xa que aumentarán ao mesmo tempo as enfermidades crónicas relacionadas co envellecemento.
A firma do envellecemento
Falamos dun proceso influído por moitos factores, especialmente pola idade. Co paso dos anos aparecen unha serie de características comúns nos individuos envellecidos.
En 2013, nunha aproximación similar á que se fixo coas características do cancro, definíronse nove trazos comúns do envellecemento:
- Redución dos extremos dos cromosomas (telómeros).
- Inestabilidade dos xenes.
- Alteracións epixenéticas.
- Senescencia celular.
- Perda da renovación de proteínas (proteostase).
- Desregulación do apetito.
- Disfunción das fábricas da enerxía na célula (mitocondrias).
- Esgotamento das células nai.
- Comunicación intercelular defectuosa.
En marzo de 2022, diversos investigadores propuxeron incluír cinco características máis:
- Inflamación.
- Disbiose (alteración do equilibrio) do microbioma.
- Alteración da renovación e limpeza celular (autofaxia).
- Alteración no proceso de unións ou empalmes do ARN (splicing) que impiden a correcta expresión de proteínas.
- Alteración das propiedades mecánicas celulares.
Os investigadores que suxeriran os nove signos orixinais, actualizáronos a un total de 12 en 2023, incorporando a inflamación, a disbiose e a alteración da autofaxia celular.
Células achacosas
Deses 12 sinais distintivos, o concepto de senescencia celular resulta clave. Refírese aos cambios morfolóxicos e funcionais das células envellecidas. Un dos máis importantes é o cesamento da división celular, pero esas células en decadencia tamén aumentan de tamaño, resístense a morrer, expresan proteínas asociadas á senescencia e son activas metabolicamente.
Está documentado que as células senescentes se acumulan en tecidos envellecidos e participan na diminución da masa muscular, a fraxilidade e outras enfermidades asociadas ao envellecemento. Doutra banda, segregan factores de crecemento e unhas proteínas —chamadas citocinas— proinflamatorias. Ambos producen alteracións nos tecidos que poden desembocar en cancro.
En condicións normais, esas células en declive son recoñecidas e eliminadas polas células inmunitarias. Pero conforme facemos anos, o sistema inmunitario tamén se deteriora, e ás consecuencias que isto implica —maior número e gravidade de infeccións, máis doenzas autoinmunitarias e cancro, peor resposta ás vacinas…— hai que engadir a acumulación de células senescentes no organismo.
Recentemente, un traballo no que participou o investigador español Juan Carlos Izpisúa detectou a reactivación de retrovirus endóxenos (material xenético de virus integrado no noso ADN) durante o envellecemento. Segundo o seu estudo, esta “resurrección” xera partículas capaces de inducir senescencia en células novas.
A boa noticia é que os investigadores mostraron que ese proceso se pode bloquear con anticorpos monoclonais, abrindo a porta a posibles accións terapéuticas. Ademais, diluír no sangue as partículas nocivas tamén contribuiría a diminuír o envellecemento celular.
Así actúan os fármacos senolíticos
Desde o punto de vista terapéutico, existen diversos fármacos cuxo obxectivo é precisamente eliminar as células senescentes. Chamados senolíticos, poderían atrasar ou aliviar a fraxilidade, o cancro e outras enfermidades relacionadas coa senescencia. Destacan os seguintes:
- Quercetina. É unha substancia flavonoide natural de plantas presente en produtos como as uvas, as mazás ou as follas de té. Os estudos mostran resultados prometedores como axente con propiedades antioxidantes e antiinflamatorias, en combinación co medicamento dasatinib.
- Fisetina. Este flavonol localízase en distintas plantas e árbores, froitas como amorodos, mazás ou uvas e follas de té. É un potente activador das sirtuinas, encimas que regulan diversos procesos celulares, así como a expresión xénica. Actualmente estanse realizando ensaios clínicos para confirmar se atrasa o envellecemento e pode axudar a mellorar a función física, sobre todo en pacientes con cancro.
- Navitoclax. Este axente antitumoral é un inhibidor de BCL-2, proteína que impide que as células morran. Indicado para tratar linfomas, tamén elimina células senescentes.
- Dasatinib. Inhibe un roteiro de activación que afecta a células proxenitoras de células graxas (adipocitos) senescentes.
- UBX0101. É un inhibidor dunha proteína que actúa en células sinoviais senescentes e podería usarse para tratar a osteoartrite. Está a probarse en ensaios clínicos.
- Fenofibrato. Diminúe os triglicéridos e o colesterol. Observouse que actúa como senolítico e favorece a renovación celular en condrocitos, as células que elaboran os compoñentes estruturais das cartilaxes.
Actualmente, moitos deles estanse probando —sós ou combinados— en ensaios clínicos, aínda que algúns test finalizaron por non alcanzar os resultados esperados.
Un arsenal de novos medicamentos
Tamén hai fármacos que non eliminan as células senescentes, senón que modifican o seu estado. Destacan o resveratrol, polifenol presente sobre todo nas uvas; a metformina, un fármaco antidiabético; os anticorpos monoclonais lutikizumab e cankinumab, que bloquean a citocina proinflamatoria IL-1; a proteína etanercept, que bloquea outra citocina inflamatoria, e os inhibidores dunhas proteínas chamadas JAK, cuxo efecto é fundamentalmente antiinflamatorio.
Capítulo á parte merecen a rapamicina —substancia obtida da bacteria do solo Streptomyces hygroscopicus— e os seus análogos, que incrementan a renovación celular e alteran o metabolismo celular inhibindo a proteína mTOR.
Os experimentos revelaron que dita inhibición eleva a vida media de fermentos, moscas, vermes e ratos. Ademais, unha revisión recente indica que ese composto mellora parámetros dos sistemas inmunitario, vascular e esquelético en humanos.
Con todo, non carece de efectos secundarios: a rapamacina aumenta os niveis de colesterol e triglicéricos, así como o risco de contraer infeccións.
Por último, están a probarse “cócteles” como a combinación da hormona dehidroepiandrosterona con metformina e hormona de crecemento, que parece rexenerar, en parte, o timo (pequeno órgano onde se diferencian os glóbulos brancos coñecidos como linfocitos T). Outros estudos empregan precursores de nicotinamida (unha forma de vitamina B3), antioxidantes, fármacos senolíticos, vitaminas e fármacos antiinflamatorios en diferentes combinacións.
Moitos destes prometedores medicamentos están a probarse en persoas, polo que haberá que esperar a ver os seus efectos beneficiosos, así como as análises da súa posible toxicidade e efectos secundarios. Por agora, non hai ningún fármaco que poida recomendarse para uso humano ata que non se mostren resultados convincentes nos ensaios clínicos.
Avances e retos
Aínda que non hai consenso sobre as bases do envellecemento, están a facerse importantes avances en comprender tanto este proceso como o que produce a deterioración do sistema inmunitario, a inmunosenescencia.
En canto á investigación de novos fármacos e terapias, hai potencial, pero aínda poucas certezas. Outra clave será determinar con máis exactitude a nosa idade biolóxica (non hai consenso entre os reloxos biolóxicos deseñados por diversos investigadores) e tamén, por que non, a idade inmunolóxica. Así será posible actuar canto antes, para tentar retardar a deterioración e mellorar a calidade de vida durante a terceira (ou cuarta) idade.
*Mª África González Fernández é catedrática de Inmunoloxía do Centro de Investigacións Biomédicas (CINBIO) da Universidade de Vigo.
Cláusula de divulgación: Mª África González Fernández é membro da Sociedade Española de Inmunoloxía, a Asociación Española de Vacunoloxía e Ciencia é Feminino.
