Epidemioloxía xenómica do SARS-CoV-2: o que aprendemos (e como evitar outra onda)

Algúns dos investigadores que coordinaron a secuenciación das variantes do coronavirus analizan a pandemia desde esta perspectiva

A análise xenómica foi unha nova ferramenta moi relevante para estudar a epidemioloxía do SARS-CoV-2 durante esta pandemia. Fonte: Pixabay.
A análise xenómica foi unha nova ferramenta moi relevante para estudar a epidemioloxía do SARS-CoV-2 durante esta pandemia. Fonte: Pixabay.

* Un artigo de

Durante os últimos dez anos o mundo da xenómica de patóxenos experimentou unha notable transformación. A confluencia de tres factores foi determinante para alcanzar o seu auxe actual.

En primeiro lugar, temos a capacidade de secuenciar miles de xenomas dun patóxeno a un prezo asumible. En segundo lugar, grazas a ferramentas prestadas da filoxenética e a evolución molecular, podemos establecer as relacións xenéticas entre as mostras a unha escala poboacional antes impensable. Por último, temos a capacidade de secuenciar a tempo case real.

Isto permítenos integrar a información xenómica coa epidemiolóxica, para transformar as relacións entre xenomas en patróns de dispersión dunha enfermidade. Como resultado, podemos desenvolver estudos de epidemioloxía xenómica cun impacto directo nas actuacións de saúde pública.

A aparición do SARS-CoV-2 propiciou a aplicación da epidemioloxía xenómica nunha resposta sen precedentes a nivel internacional. En España, os autores deste artigo representamos ao consorcio SeqCOVID, coordinado polo CSIC e financiado no seu maior parte polo Fondo COVID do Instituto de Saúde Carlos III. O consorcio está composto por máis de 50 grupos de investigación e hospitais nacionais.

Esta iniciativa logrou que o noso país sexa un dos principais contribuidores de secuencias de SARS-CoV-2 do mundo ao comezo da pandemia. Este esforzo permitiunos estudar a evolución do virus, así como a aparición e desaparición de variantes en España desde febreiro de 2020. De feito, aínda que unhas poucas variantes atraen a atención, tanto en España como no mundo houbo miles delas (Figura 1). A continuación relataremos o que aprendemos da pandemia desde unha visión da xenómica do virus.

Figura 1. Variantes detectadas en España desde as primeiras introducións de SARS-CoV-2 (cada cor é unha variante). Na gráfica (para máis detalle consultar en seqcovid.csic.es) resáltase o inicio de cada unha das tres principais ondas en España e das variantes asociadas e discutidas neste traballo.
Figura 1. Variantes detectadas en España desde as primeiras introducións de SARS-CoV-2 (cada cor é unha variante). Na gráfica (para máis detalle consultar en seqcovid.csic.es) resáltase o inicio de cada unha das tres principais ondas en España e das variantes asociadas e discutidas neste traballo.

Primeira onda: Como entrou o virus ao país?

O primeiro reto do consorcio foi desentrañar como comezou a pandemia en España. Inicialmente, analizouse o 14% dos casos antes do confinamento e o 1% da primeira onda. A análise comparativa con mostras de todo o mundo revelou a inexistencia dun ‘paciente 0’. É dicir, o coronavirus non se dispersou polo país a partir dun único paciente.

En contraposición, a diversidade xenómica do virus era alta. Nun contexto internacional, os virus circulantes en España parecíanse moito aos circulantes nun gran número de países. Con todo, ao contrario que noutros países europeos, existía unha alta representación das liñaxes A.

Estas liñaxes foron as primeiras en circular en Asia, e particularmente en China. Isto non significa que o virus fose importado unicamente desde o país asiático. As nosas análises permitiron identificar un gran número de fontes iniciais. Definíronse ata un total de 519 introducións diferentes do virus en todo o territorio nacional.

Esta cifra debe ser tomada con cautela, xa que o número de secuencias analizadas foi moito menor que o de casos confirmados. Aínda así, é igualmente indicativa do gran número de importacións independentes que, con maior ou menor éxito, contribuíron á epidemia inicial.

Á súa vez, as datas sinalan que as exposicións se aceleraron a partir do 24 de febreiro, manténdose constantes ata case o estado de alarma. O estudo tamén revelou a existencia de múltiples grupos de transmisión compostos por máis de cinco individuos. Isto concorda co modo de transmisión do SARS-CoV-2 en eventos de superdispersión.

Unhas poucas introducións tiveron un gran éxito

A análise da filoxenia das mostras secuenciadas mostraba que non agrupaban todas xuntas. Nel diferenciábanse grandes grupos filoxenéticos enriquecidos en mostras españolas. Isto suxería que eran variantes expandidas principalmente polo territorio nacional e non por outras partes do mundo. Identificáronse así nove grupos que denominamos ‘Clados Epidémicos Españois’ ou SEC (polas súas siglas en inglés) (ver Figura 2).

Eles son os responsables da maioría dos casos do período inicial. Especialmente os SEC7 e SEC8 englobaban un gran número de secuencias da primeira onda. De feito, representaban o 10% e o 30% de todas as mostras españolas respectivamente. Tamén foron particularmente prevalecentes antes do confinamento. O 60% dos casos da semana previa ao comezo do estado de alarma pertencían ao SEC8.

Para cada grupo identificáronse as variantes ancestrais das que derivaron o resto de casos. Nos SEC7 e SEC8 estas variantes estaban relacionadas coas variantes que apareceron orixinalmente en China. Con todo, no resto de Europa predominaron variantes máis tardías. Isto indícanos, con alta probabilidade, que no noso país producíronse moi pronto as primeiras importacións do virus.

Ademais, estes dous clados dispersáronse amplamente en pouco tempo pola xeografía española. A distancia xeográfica media entre as súas mostras era superior ao resto. Concluímos así que os SEC7 e SEC8 foron os dous grupos máis exitosos. E por tanto, tamén os responsables do desenvolvemento inicial da epidemia en España.

Figura 2. Os nove clados epidémicos eEspañois identificados e a súa incidencia durante os primeiros meses da pandemia.
Figura 2. Os nove clados epidémicos eEspañois identificados e a súa incidencia durante os primeiros meses da pandemia.

Cando se produciron as primeiras introducións do virus?

Para responder a esta pregunta analizouse a acumulación de cambios xenéticos do virus ao longo do tempo. As nosas estimacións suxiren que as introducións máis temperás e exitosas do virus ocorreron en febreiro. Estas ademais correspóndense con casos dos grupos 7 e 8. Tamén se corrobora que durante a segunda quincena do citado mes o virus espallouse rapidamente.

Este período de introdución coincide temporalmente co primeiro paciente diagnosticado en España. Con todo, non pode descartarse que o virus ingresase antes no país. A mostraxe ao comezo da pandemia foi reducida, e a nosa datación correspóndese coa evidencia epidemiolóxica dispoñible.

Aínda así, se houbo introducións previas, non quedou rastro posterior das mesmas na epidemia. A orixe dos outros SECs sitúase entre finais do mes de febreiro e principios do mes de marzo. Na maior parte dos casos representan brotes grandes pero locais.

Éxito do SEC8

Saber exactamente a que se debe o éxito dunhas variantes e non doutras sempre é complexo. Ao comezo dunha epidemia, de cando en vez, unha mutación está asociada a éxito epidemiolóxico ou virulencia. Son máis probables os eventos fortuítos, particularmente eventos fundadores. Isto é o que cremos que ocorreu co SEC8, o grupo que mostrou unha dispersión especialmente rápida e exitosa por todo o país.

As nosas análises demostran que parte do seu éxito explícase pola súa pronta introdución no país, previa ás medidas de restrición. A esta primeira fase de introducións temperás seguiulle unha fase de incremento da prevalencia ata representar máis do 60% de casos antes do confinamento. Esta amplificación do número de casos estivo ligada a eventos de superdispersión.

Por exemplo, o SEC8 entrou polo menos dúas veces desde Italia ata Valencia como consecuencia do partido Atalanta-Valencia da Champions League. Nunha delas ocasionou un número elevado de casos secundarios.

Tamén se identificaron focos temperáns en Madrid, Andalucía e o País Vasco. De especial relevancia foi o evento de superdispersión orixinado polo famoso funeral de Vitoria, que reuniu a asistentes do País Vasco e La Rioja xunto a persoas procedentes de países europeos. Finalmente, a ausencia de medidas de restrición da mobilidade motivou unha rápida dispersión ao resto do país (Figura 3). Como veremos máis adiante, o impacto negativo da alta mobilidade na evolución epidemiolóxica e na redistribución de variantes é unha constante en toda a pandemia.

Figura 3. Primeiras aparicións do SEC8 e a rápida redistribución por toda España. O éxito asóciase á combinación de grandes eventos de dispersión e alta mobilidade entre rexións.
Figura 3. Primeiras aparicións do SEC8 e a rápida redistribución por toda España. O éxito asóciase á combinación de grandes eventos de dispersión e alta mobilidade entre rexións..

Foron útiles as medidas de confinamento para frear a expansión do virus?

O confinamento é unha medida con efectos drásticos a nivel social e económico. Por iso é imprescindible avaliar o seu impacto real no control da epidemia.

Para coñecer a taxa de crecemento da pandemia antes e despois do confinamento, calculouse o número de reprodución efectiva ou Re para os grupos SEC7 e SEC8. Este valor representa o número de infeccións secundarias que causa cada individuo infectado nunha poboación determinada. Por tanto, as oscilacións de Re no tempo infórmannos directamente en que fase se atopa a epidemia: crecemento, decrecemento ou estabilización.

Segundo as nosas estimacións, no período previo ao confinamento o valor de Re para SEC7 e SEC8 situábase arredor de 2-3. É dicir, cada paciente infectado contaxiaba de media a outras dúas ou tres persoas. Este resultado concorda co valor de Re estimado para o SARS-CoV-2 con outros modelos epidemiolóxicos.

Ao final da primeira onda en España, o Re diminuíu drasticamente en ambos os grupos ata o 0.27. Pasamos, así, a fase de decrecemento. Para o SEC7 a caída empezou entre o 15 e 24 de marzo, xusto tras a data de confinamento. No caso do SEC8, produciuse lixeiramente antes, entre o 8 e 10 de marzo. Coincide coa implementación das primeiras restricións parciais.

Chegamos así á conclusión de que o confinamento foi unha medida altamente eficaz, que non só contribuíu a reducir o número de casos e de falecementos senón a eliminar moitas das variantes circulantes.

Segunda onda: unha variante identificada en España expándese por Europa

Grazas ao éxito do confinamento, na segunda onda cambiaron as variantes en circulación. Entre as mostras desta segunda fase o rastro dos SECs é escaso e detéctanse novas variantes. Destaca a variante denominada 20E (EU1) ou B.1.177, que presenta unha mutación adicional na proteína S.

A voz de alarma xorde tras detectarse simultaneamente por primeira vez nun brote local en Castelló e en Suíza, onde crece moi rapidamente. A súa orixe identifícase en Aragón a finais de xuño de 2020. Trátase de mostras asociadas a un gran evento de transmisión entre traballadores da froita.

Os brotes neste tipo de traballadores foron comúns durante a epidemia. Débese á súa situación de vulnerabilidade, con condicións de traballo e vida precarias. Finalmente, tamén se detecta nun único caso en Holanda, o que complica coñecer a súa procedencia exacta.

No período posterior ao confinamiento, coa circulación do virus reducida a mínimos, a nova variante atopa a oportunidade de ocupar un nicho baleiro. Grazas aos eventos de superdispersión locais, propiciouse a súa rápida distribución por todo o territorio. Pasou, así, a ser a variante dominante durante o verán e o outono.

En agosto, o 80% das mostras secuenciadas xa pertencían a esta variante. Esta proporción mantívose estable ata xaneiro de 2021. De novo, unha variante do virus incrementa a súa prevalencia grazas a eventos de superdispersión e pola alta mobilidade.

Queda por tanto, en evidencia, a falta de medidas de contención adecuadas para o control da epidemia. Así como a importancia de protexer ás poboacións máis vulnerables.

Este mesmo patrón viuse ampliado a nivel de toda Europa. A mediados de xuño, España abriu as súas fronteiras ao turismo. Isto posibilitou que moitos turistas levasen a variante aos seus países de orixe, favorecendo a súa expansión por todo o continente (Figura 4).

Concretamente, en Reino Unido esta variante pasou a ser a dominante ao redor de outubro de 2020. Paralelamente, producíronse exportacións e importacións da variante entre os diferentes países europeos. Para mediados de outubro xa chegara a Asia. Mesmo se produciu unha importación en Nova Zelandia a través dun brote sucedido nun avión que chegou a ese país.

Isto demostra o pobre control da transmisión que se fixo en Europa durante o verán e principios de outono de 2020. Unha situación internacional que é claro exemplo da aplicación de medidas de control de transmisión pouco efectivas.

Figura 4. Expansión da variante 20E (EU1) en Europa. En primeiro lugar a variante tivo unha dispersión limitada a España durante os meses de xuño-xullo. Finalmente comeza a súa expansión polo resto de Europa en xullo-agosto. Pódese apreciar a alta mobilidade da variante entre rexións do continente europeo.
Figura 4. Expansión da variante 20E (EU1) en Europa. En primeiro lugar a variante tivo unha dispersión limitada a España durante os meses de xuño-xullo. Finalmente comeza a súa expansión polo resto de Europa en xullo-agosto. Pódese apreciar a alta mobilidade da variante entre rexións do continente europeo.

Terceira onda: como afectou a aparición da variante Alpha en España?

A terceira onda en España caracterizouse pola presenza das mesmas variantes que a segunda onda (Figura 5). En concreto, a 20E (EU1) foi a máis común. Por tanto, este terceiro período non derivou da presenza de novas variantes máis transmisibles. Foi consecuencia directa das medidas relaxadas que se adoptaron durante o período do Nadal.

Con todo, a finais de decembro de 2020 o Reino Unido notificou a aparición dunha nova variante (finalmente denominada Alpha). En cuestión de semanas desprazara ao resto, sobre todo no sueste do país. Os primeiros datos indicaban que neste caso si era máis transmisible. Tamén suxerían que estaba detrás de gran parte dos casos observados durante a terceira onda do país anglosaxón.

Posteriormente, isto confirmouse ao mostrar traxectorias similares noutros países. A variante foi introducida en lugares como Irlanda, Portugal, Dinamarca ou Suíza, onde dominou na terceira onda. Estudos demostraron que a variante Alpha efectivamente ten maior transmisibilidade probablemente ligada a unha acumulación de mutacións na espícula que lle confire unha vantaxe evolutiva. Por iso, foi capaz de desprazar ao resto de variantes nun escenario de alta competición e circulación do virus.

En España, a presenza de Alpha a finais de ano era aínda limitada. A variante de verán seguía dominando en porcentaxe de casos. Por tanto, non estivo detrás da terceira onda do país. Un tempo despois si se observou un rápido crecemento, do mesmo xeito que noutros países europeos. Durante os primeiros meses de 2021 invertéronse as proporcións no noso país. A variante Alpha gañou a competición fronte á variante de verán, que quedou desprazada. Para o mes de abril, aproximadamente un 85% dos casos a nivel nacional xa se debían á nova variante (Figura 5). Con todo, en España, ao contrario que no Reino Unido, non xerou unha onda de casos tan acusada.

Por tanto, a cuarta onda asociada a Alpha en España nunca chegou a materializarse completamente. A razón é que o destino dunha variante non está escrito. A súa capacidade de poñer en tensión ao sistema depende tanto da transmisibilidade da variante como da nosa capacidade para, non frear, se non modular o seu avance. E esta é unha lección que se pode aplicar a calquera outra variante.

 Figura 5. Proporción de casos das variantes 20E (EU1) e Alpha durante o periodo correspondiente á terceira onda
Figura 5. Proporción de casos das variantes 20E (EU1) e Alpha durante o periodo correspondiente á terceira onda.

Variantes de preocupación un ano despois da pandemia

Durante a primeira onda xa se empezaron a describir diferentes variantes de SARS-CoV-2, moitas delas con nulo impacto na epidemia. De todas as mutacións observadas, a mutación D614G na espícula é a que podería estar asociada a unha maior transmisibilidade. Aínda así, o efecto non é tan pronunciado como o observado nalgunha das variantes máis recentes.

Fixo falta un ano para empezar a detectar variantes que si cambian as características do coronavirus con respecto ás iniciais. Con todo, hai que recalcar que un cambio nalgunha característica non debe levarnos ao alarmismo. Moitas desas variantes non conseguiron establecerse no noso país e as que o fixeron, como a Alpha, controláronse razoablemente ben.

Cando falamos de variantes debemos preguntarnos tres cousas:

  1. Cambian substancialmente a capacidade de transmisión do virus?
  2. Están asociadas a maior severidade da enfermidade?
  3. Son capaces de reducir a efectividade das vacinas ou da resposta inmune en xeral?

As variantes que de momento se están impoñendo, principalmente, son aquelas con unha vantaxe na transmisión (Alpha, Delta). Hai moi pouca evidencia de que Alpha, Delta ou algunha outra provoque unha enfermidade esencialmente máis grave (algúns estudos suxiren que Alpha pode ocasionala marxinalmente).

Isto ten un gran sentido evolutivo. A selección natural reflíctese na descendencia e, por tanto, é cando se transmite o virus cando pode actuar. No caso de SARS-CoV-2, a transmisión prodúcese antes dos síntomas, ou mesmo en estado asintomático. Por tanto, a transmisión non está ligada á severidade da enfermidade. Dito doutra maneira, para cando un paciente enferma de verdade o virus xa se transmitiu e deixou descendencia, polo que en realidade non lle importa o que lle pase ao paciente (para ben ou para mal).

Respecto a variacións na interacción co sistema inmune, si existe evidencia de variantes que reducen a eficacia de anticorpos neutralizantes. É o caso de Beta, por exemplo. Son variantes moi marxinais en España. En calquera caso, as vacinas manteñen a efectividade contra todas as variantes circulantes, incluíndo a Delta.

Mirando ao futuro

Por primeira vez na pandemia existe un desaxuste entre a curva de casos e a de hospitalizacións. Isto é grazas á vacinación. Pero en España aínda é incompleta e non nos axuda a parar os contaxios actuais, senón a parar ondas futuras. Por tanto, aínda debemos convivir con medidas de prevención da transmisión.

Cada vez que o virus se transmite ten unha nova oportunidade. Baixar a transmisión do virus fai que o sistema sanitario mantéñase a salvo da saturación. Á vez, mantéñense baixo control as variantes existentes e evítase a aparición doutras novas. Isto cobra especial importancia no contexto de poboacións parcialmente ou totalmente inmunizadas, onde a inmunización representa unha nova presión de selección para o virus.

En España, a variante Delta, identificada por primeira vez na India, está a empezar a impoñerse e é de prever que termine substituíndo a Alpha. A velocidade ao que o faga, esta ou calquera outra variante, e a magnitude da onda á que poida estar asociada, dependen esencialmente das trabas que poñamos entre todos á transmisión de SARS-CoV-2. Non repitamos o verán de 2020.


* Os autores do artigo son Ana María García Marín (investigadora predoutoral na Unidade de Xenómica da Tuberculose do IBV-CSIC e de FISABIO-UV), Álvaro Chiner Oms (investigador posdoutoral na Unidade de Xenómica da Tuberculose do IBV-CSIC), Fernando González Candelas (catedrático de Xenética e responsable da Unidade de Investigación “Infección e Saúde Pública FISABIO-UV), Iñaki Comas (científico titular da Unidade de Xenómica da Tuberculose do IBV-CSIC), Mariana Gabriela López, investigadora do IBV-CSIC, e Mireia Coscolla Devís (Universitat de Valéncia).

Cláusula de divulgación: Ana María García Marín recibe fondos para a Formación de Profesorado Universitario do Ministerio de Universidades ; Fernando González Candelas recibe fondos do Ministerio de Ciencia e Innovación, Conselleria d’Educació i Ciència (GVA), Conselleria de Sanitat Universal i Salut Pública; Iñaki Comas Espadas recibe fondos do Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación e European Research Council (ERC); Mireia Coscolla Devis recibe fondos do Ministerio de Ciencia e de la Conselleria de Ciėncia da Generalitat Valenciana; Mariana Gabriela López e Álvaro Chiner Oms non reciben salarios, nin exercen labores de consultoría, nin posúen accións, nin reciben financiamento de ningunha compañía ou organización que poida obter beneficio deste artigo, e declararon carecer de vínculos relevantes alén do posto académico citado.

DEIXAR UNHA RESPOSTA

Please enter your comment!
POLÍTICA DE COMENTARIOS:

GCiencia non publicará comentarios ofensivos, que non sexan respectuosos ou que conteñan expresións discriminatorias, difamatorias ou contrarias á lexislación vixente.

GCiencia no publicará comentarios ofensivos, que no sean respetuosos o que contentan expresiones discriminatorias, difamatorias o contrarias a la ley existente.

Please enter your name here

Este sitio emprega Akismet para reducir o spam. Aprende como se procesan os datos dos teus comentarios.