Antivirais e vacinas: a axuda para frear o coronavirus está en camiño

Miles de científicos traballan en todo o mundo buscando distintas estratexias terapéuticas fronte ao SARS-CoV-2.


* Un artigo de 

Unha semana despois de que China notificase á OMS os primeiros casos dunha pneumonía severa de orixe descoñecida, identificouse o axente causante: o novo coronavirus SARS- CoV-2. Uns días despois xa estaba dispoñible o seu xenoma. En pouco menos de tres meses dispoñemos de máis de 970 artigos científicos na base de datos PubMed.

Coñecer a bioloxía do virus facilita o deseño de estratexias terapéuticas (antivirais) e preventivas (vacinas). Sabemos que o seu xenoma ten unha similitude do 79% co do SARS. Sabemos que a chave de entrada do virus á célula é a proteína S, e a fechadura na célula é o receptor ACE2.

Nunca a ciencia avanzara tanto en tan pouco tempo para combater unha epidemia

A proteína S do SARS-CoV-2 ten unha semellanza dun 76% coa do seu parente o SARS, e unha maior afinidade pola receptor ACE2. Isto podería explicar por que o novo coronavirus é máis contaxioso e transmisible que o SARS. A entrada do virus está ademais facilitada por unha proteasa da propia célula, que se denomina TMPRSS211.

Hai outros xenes importantes do SARS-CoV-2 que actúan cando o virus xa está dentro da célula. Son o da ARN polimerasa (RdRp), unha encima que replica o xenoma do virus, e os das proteasas C3 CLpro e PLpro, que interveñen no procesamento das proteínas virales. Estes xenes ten unha similitude cos do SARS dun 95, 95 e 83%, respectivamente.

Figura 1. Xenoma, estrutura e replicación dos coronavirus SARS e MERS. Nature.
Figura 1. Xenoma, estrutura e replicación dos coronavirus SARS e MERS. Nature.

Nestes tres meses escasos xa hai varias propostas terapéuticas e vacinas contra o novo coronavirus. Nunca a ciencia avanzara tanto en tan pouco tempo para combater unha epidemia. Moitas das propostas veñen de grupos de investigación que levaban anos traballando contra outros virus, especialmente contra os do SARS e MERS. Todo ese coñecemento acumulado permitiu agora ir a unha velocidade nunca antes vista.

Terapias antivirais para curar

Coñecer con detalle o xenoma do virus e como se multiplica dentro das células permítenos propoñer antivirais que o bloqueen e inhiban a súa multiplicación.

  • Inhibir a entrada do virus.

A cloraquina empregouse durante anos contra a malaria. Sábese que esta substancia (dispoñible e barata) é tamén un potente antiviral porque bloquea a entrada do virus á célula. Por ese motivo existen varios grupos de investigación interesados en ver se é efectiva para reducir a carga viral en pacientes con SARS-CoV-2

Algúns dos virus que están rodeados cunha envoltura, como o SARS-CoV-2, entran ao interior da célula por endocitose formando unha pequena vesícula. Unha vez dentro, unha baixada de pH promove que a envoltura do virus se fusione coa membrana da vesícula que o contén, para así quedar libre no citoplasma.

A cloraquina impide esa baixada de pH, o que inhibiría a fusión das membranas para evitar a entrada do virus ao citoplasma celular. De momento xa se viu que o fármaco inhibe a replicación do SARS-CoV-2 in vitro en cultivos celulares.

Os fármacos contra a malaria, a nova baza contra a Covid-19

Non é a única proposta que se está ensaiando. O barcitinib, un antiinflamatorio aprobado para tratar a artrite reumatoide, podería inhibir a endocitose do virus. O mesilato de camostat, un fármaco aprobado en Xapón para o seu uso na inflamación do páncreas, inhibe a proteasa celular TMPRSS2 necesaria para a entrada do virus. Comprobouse que este composto bloquea a entrada do virus nas células pulmonares.

  • Inhibir a ARN polimerasa viral.

Un dos antivirais máis prometedores contra o SARS- CoV-2 é o remdesivir, un análogo de nucleótidos inhibidor da ARN polimerasa viral, que impide que o virus se multiplique dentro da célula.

Xa se empregou contra o SARS e MERS e ensaiouse con éxito nas últimas epidemias de ébola, e contra outros virus con xenoma ARN. É, por tanto, un antiviral de amplo espectro. Xa están en curso polo menos doce ensaios clínicos en fase II en China e nos Estados Unidos e comezou outro en fase III con 1.000 pacientes en Asia.

Outro inhibidor de amplo espectro da ARN polimerasa viral que xa comezou ensaios clínicos é o favipiravir: os primeiros resultados con 340 pacientes chineses foron satisfactorios. O fármaco foi aprobado para inhibir ao virus da gripe e ensaiado contra outros virus ARN.

  • Inhibidores das proteasas.

A combinación de ritonavir e lopinavir suxeriuse que podería inhibir as proteasas do SARS- CoV-2. Estes compostos xa se usan para tratar a infección polo VIH.

O lopinavir é un inhibidor da proteasa do virus, que se degrada facilmente no sangue do paciente. O ritonavir actúa como protector e impide a descomposición do lopinavir, por iso se administran de maneira conxunta.

Por desgraza, acábase de publicar un artigo con 199 pacientes que demostra que o tratamento con ritonavir/lopinavir non é efectivo contra o coronavirus.

Con todo, a boa noticia é que hai polo menos 27 ensaios clínicos con distintas combinacións de tratamentos antivirais como interferón alfa-2 b, ribavirina, metilprednisolona e azvudina.

De momento son tratamentos experimentais, pero que supoñen unha esperanza para os casos máis graves e severos.

Vacinas para o futuro

A outra estratexia para controlar ao virus son as vacinas. Lembremos que son preventivas: desenvólvense agora para protexernos da seguinte vaga do virus, se é que volve. A OMS ten unha lista de polo menos 41 candidatos.

Unha das máis avanzadas é a proposta chinesa, unha vacina recombinante baseada en vectores de adenovirus co xene S de SARS-CoV-2, que foi ensaiada xa en monos e sábese que produce inmunidade. Vai comezar un ensaio clínico en fase I con 108 voluntarios sans, entre 18 e 60 anos de idade, nos que se probarán tres doses distintas. O obxectivo é comprobar a seguridade da vacina (se hai efectos secundarios), e probar que dose induce unha maior resposta de anticorpos.

Outras propostas están a ser promovidas polo CEPI, unha asociación internacional na que colaboran organizacións públicas, privadas, civís e filantrópicas para desenvolver vacinas contra epidemias futuras. Neste momento financia xa oito proxectos de vacinas contra o SARS- CoV-2 que inclúen vacinas recombinantes, de proteínas e de ácidos nucleicos.

Vexamos cales son:

  • Vacina recombinante co virus de sarampelo (Instituto Pasteur, Themis Bioscience e Universidade de Pittsburg).

Trátase dunha vacina construída nun virus vivo atenuado ou defectuoso do sarampelo, que se emprega como vehículo e que contén un xene que codifica unha proteína do virus SARS- CoV-2.

Desta forma, o virus vector presenta directamente o antíxeno do SARS-CoV-2 ao sistema inmune para inducir unha resposta protectora. Este consorcio xa ten experiencia en vacinas similares contra o MERS, VIH, febre amarela, virus do Nilo occidental, dengue e outras enfermidades emerxentes. Está en fase preclínica.

  • Vacina recombinante co virus da gripe (Universidade de Hong Kong).

Trátase tamén dunha vacina viva que emprega como vector un virus da gripe atenuado, ao que se lle quitou o xene de virulencia NS1, e que por tanto non é virulento.

A este virus vector engádeselle un xene do virus SARS-CoV-2. Esta proposta ten algunhas vantaxes: podería combinarse con calquera cepa de virus da gripe estacional e servir así como vacina antigripal, pode fabricarse de forma rápida nos mesmos sistemas de produción xa existentes para as vacinas contra a gripe, e poderían empregarse como vacina intranasal vía aerosol. Está en fase preclínica.

  • Vacina recombinante que emprega como vector o adenovirus de chimpancé Oxford, ChAdOx1 (Jenner Institute, Universidade de Oxford).

Este vector atenuado é capaz de portar outro xene que codifique para un antíxeno viral. Ensaiouse en voluntarios con modelos para o MERS, gripe, chikungunya e outros patóxenos como malaria e tuberculose.

Esta vacina pode fabricarse a gran escala en liñas celulares de embrións de aves. O adenovirus recombinante leva o xene da glicoproteína S de SARS-CoV-2. Está en fase preclínica.

  • Vacina de proteína recombinante obtida por tecnoloxía de nanopartículas (Novavax).

Esta empresa xa ten en fase clínica III vacinas contra outras infeccións respiratorias como gripe para adultos (Nano- Flu) e virus respiratorio sincitial (RSV-F) e fabricou vacinas contra o SARS e o MERS.

A súa tecnoloxía baséase en producir proteínas recombinantes que se ensamblan en nanopartículas e que se administra cun adxuvante propio, Matrix-M. Este composto (unha mestura de saponinas de orixe vexetal, colesterol e fosfolípidos) é un inmunóxeno ben tolerado capaz de estimular unha potente e duradeira resposta inmune inespecífica. A vantaxe é que desta forma reduciríase o número de doses necesarias (evitaríase así a repetición da vacinación). Está en fase preclínica.

  • Vacina de proteína recombinante (Universidade de Queensland).

Consiste en crear moléculas quiméricas capaces de manter a estrutura tridimensional orixinal do antíxeno viral. Utilizan a técnica denominada “pinza molecular”, que permite producir vacinas empregado o xenoma do virus nun tempo récord. Está en fase preclínica.

  • Vacina mRNA-1273 (Moderna).

Trátase dunha vacina formada por un pequeno fragmento de ARN mensaxeiro coas instrucións para sintetizar parte da proteína S do SARS-CoV-2. A idea é que unha vez introducido nas nosas células, sexan estas mesmas as que fabriquen esa proteína, que actuaría como antíxeno e estimularía a produción de anticorpos. Está xa en fase clínica e comezouse a ensaiar en voluntarios sans.

  • Vacina de ARN mensaxeiro (CureVac).

Trátase dunha proposta similar, con moléculas de ARN mensaxeiro recombinantes que sexan facilmente recoñecidas pola maquinaria celular e produzan grandes cantidades de antíxeno. Encapsúlanse en nanopartículas lipídicas ou outros vectores. En fase preclínica.

  • Vacina DNA INO-4800 (Inovio Pharmaceuticals).

Trátase dunha plataforma que fabrica vacinas sintéticas con ADN do xene S da superficie do virus. Xa desenvolveran un prototipo contra o MERS (a vacina INO-4700) que se atopa en fase II.

Recentemente publicáronse os resultados da fase I con esta vacina INO-4700 e comprobaron que era ben tolerada e producía unha boa resposta inmune (altos niveis de anticorpos e boa resposta de células T, mantida durante polo menos 60 semanas despois da vacinación). En fase preclínica.

Aínda hai máis

A proposta española acaba de recibir financiamento exprés por parte do Goberno español. Trátase da vacina do grupo de Luis Enjuanes e Isabel Sola, unha vacina viva atenuada que pode resultar máis fácil de fabricar e ser moito máis inmunoxénica (maior capacidade de estimular o sistema inmune).

Neste caso, a idea é, a partir do xenoma ARN de virus, retrotrascribirlo a ADN, e sobre esta réplica construír mutantes que non sexan virulentos. En definitiva, fabricar unha copia do virus alterada que sexa incapaz de producir a enfermidade, pero que sirva para activar nosas defensas.

Enjuanes: “É moi probable que este coronavirus regrese cada inverno”

Aínda non existe ningún antiviral nin unha vacina específica contra o SARS-Cov-2 aprobadas. Todas estas propostas de antivirais e vacinas están en fase experimental. Algunhas non funcionarán, pero as posibilidades de acertar son moitas.

Acábase de publicar, ademais, unha revisión de todo o arsenal terapéutico e vacinas en fase de investigación e desenvolvemento contra outros coronavirus humanos, como o SARS e o MERS.

Existen máis de 2.000 patentes relacionadas cos coronavirus SARS e MERS. O 80% sobre axentes terapéuticos, o 35% sobre vacinas e o 28% sobre técnicas diagnósticas (unha patente pode cubrir varios aspectos, por iso o total suma máis do 100%).

Nesa lista hai varios centos de patentes de anticorpos, citoquinas, terapias ARN de interferencia e outros interferóns que están en fase de investigación e desenvolvemento para os coronavirus SARS e MERS, e que moi ben poderían funcionar contra o novo SARS- CoV-2.

Tamén hai varias decenas de patentes sobre posibles vacinas contra SARS e MERS das que nos podemos beneficiar para combater o SARS-CoV-2. Son vacinas de todo tipo: vacinas mortas inactivas, vivas atenuadas, vacinas de ADN, de ARN mensaxeiro e VLP. Todo isto pon de manifesto que hai unha inmensa cantidade de coñecemento científico que permitirá axilizar ensaios clínicos e experimentais para combater este virus.

Ciencia e a solidariedade

A OMS fixo público un consorcio internacional, denominado Solidarity, cuxo obxectivo é buscar un tratamento eficaz con COVID-19. De momento participan Arxentina, Bahréin, Canadá, Francia, Irán, Noruega, Sudáfrica, España, Suíza e Tailandia, e está previsto que cada vez sexan máis as nacións que se unan neste proxecto de gran ensaio clínico mundial.

Non cabe dúbida: é o momento da ciencia e a solidariedade.


Ignacio López-Goñi é Catedrático de Microbioloxía na Universidad de Navarra.

*Cláusula de divulgación: non recibe salario, nin exerce labores de consultoría, nin posúe accións, nin recibe financiamento de ningunha compañía ou organización que poida obter beneficio deste artigo, e declarou carecer de vínculos relevantes alén do cargo académico citado.

DEIXAR UNHA RESPOSTA

Please enter your comment!
POLÍTICA DE COMENTARIOS:

GCiencia non publicará comentarios ofensivos, que non sexan respectuosos ou que conteñan expresións discriminatorias, difamatorias ou contrarias á lexislación vixente.

GCiencia no publicará comentarios ofensivos, que no sean respetuosos o que contentan expresiones discriminatorias, difamatorias o contrarias a la ley existente.

Please enter your name here

Este sitio emprega Akismet para reducir o spam. Aprende como se procesan os datos dos teus comentarios.