Segundo a Sociedade Americana do Cancro, o glioblastoma é o tumor cerebral máis común e agresivo en adultos. Comeza nas células gliais, que soportan o cerebro e axudan ás células nerviosas a funcionar. Con todo, ten unha baixa esperanza de vida: cando está en estadio 4, a supervivencia adoita ser duns 14 meses. Pero o problema agrávase: ao estar no cerebro, existe unha protección natural, a barreira hematoencefálica, que dificulta que os medicamentos cheguen ben ao tumor. Unha posible solución vén da tese de Carla García Mazás dende o Centro de Investigación en Medicina Molecular e Enfermidades Crónicas (CiMUS), presentada en 2021: o enorme potencial da terapia xénica para o tratamento do glioblastoma. A raíz deste estudo, outorgaranlle o XII Premio Julián Francisco Suárez Freire para Mozos e Mozas Investigadoras da Real Academia de Farmacia de Galicia o 29 de xaneiro.
Hoxe en día, o tratamento deste tumor inclúe cirurxía e o uso de temozolamida, un fármaco que pode colocarse directamente na zona afectada durante a operación, pero non garante que o tumor non volva aparecer. No glioblastoma entran en xogo moitas células nai tumorais, as máis perigosas e resistentes á quimioterapia, e a temozolamida só elimina as células tumorais que xa están diferenciadas. “A nosa terapia xénica permite forzar a estas células nai cancerosas a converterse en células tumorais normais, que pasan a ser sensibles á temozolamida”, explica García Mazás.
Os resultados do estudo in vitro sinalan que as células nai tumorais perden a capacidade de formar novos tumores. Por outra banda, nas probas in vivo en ratos levadas a cabo na Universidade de Louvain (Bélxica) durante a súa estancia investigadora, percíbese unha diminución no tamaño e volume do tumor. “Redúcese a expresión xénica dos xenes propios das células nai tumorais e, en consecuencia, aumenta a supervivencia“, explica.
O poder da nanomedicina
A terapia xénica introduce material xenético nas células, pero é moi fráxil. No corpo hai enzimas chamadas endonucleasas que destrúen este material rapidamente, polo que sempre debe ir protexido dentro dun vector. Antes empregábanse vectores virais, que imitan aos virus para entrar nas células, pero poden provocar unha resposta inmunitaria. Por iso, “cada vez empréganse máis vectores sintéticos, lipídicos ou poliméricos“, sinala Carla García. Pero chegados a este punto, mantense o mesmo problema: estes vectores non chegan a onde deben actuar ao quedar atrapados dentro do endosoma da célula.
Concretamente, esta nova vía de tratamento, desenvolta no marco dos grupos Biomaterials & Drug Delivery e Natural Polymers and Biomimetics, céntrase en nanopartículas baseadas en polifosfazenos, patentados dende o CiMUS para a terapia xénica. Estes son polímeros inorgánicos modificables, con boa biocompatibilidade e que permiten deseñar nanopartículas máis eficaces. “A combinación de polímeros fai que as nanopartículas sexan capaces de escapar do endosoma e cheguen ao lugar de acción”, sinala.
Pero a nanomedicina non actúa soa neste tratamento. A observación permite coñecer que o uso de terapia xénica xunto á temozolamida amosa un efecto antitumoral potenciado: ademais de fomentar a diferenciación das células nai tumorais, tamén bloquea a bomba que expulsa o fármaco. “A razón da súa efectividade é esa bomba da membrana que fai que a temozolamida non poda saír da célula“, explica.
O tamaño das nanopartículas
Segundo explica Carla García, as nanopartículas deben medir entre 90 e 150 nanómetros, un tamaño adecuado para que podan entrar nas células. Con todo, non é o único indicador ao que debe prestarse atención. “A carga potencial non pode ser negativa nin moi positiva, porque a célula a rexeitaría ou podería chegar a ser tóxica”, explica a investigadora. Así, o ideal é que teñan unha carga neutra ou lixeiramente positiva para poder entregar o fármaco.
Pero os ácidos nucleicos tamén deben unirse ben á nanopartícula. Así, lévase a cabo unha unión a través de cargas potenciais, nunn proceso denominado complexación iónica. Con todo, a unión ten que ser reversible: o bastante forte para protexer o ácido nucleico, pero non tanto como para impedir que se libere dentro da célula.
A proteína BMP4 como candidato terapéutico
O BMP4 é a proteína morfoxénica do óso e conta coa capacidade de diferenciar as células nai das células funcionais ou terminais. Isto é clave pola cantidade de células nai tumorais coas que conta o glioblastoma, polo que un dos obxectivos principais da tese era poder diferenciar as células tumorais e facelas sensibles á quimioterapia. “Inicialmente deseñamos microesferas de BMP4 como proteína para o tratamento do glioblastoma”, explica, pero despois decidiron dar un paso máis e recorrer ás nanopartículas: en vez de introducir a proteína en si, decidiron introducir o xen que produce BMP4.
Cal é a estratexia máis eficaz?
No laboratorio, o equipo de Carla García observou que as células de glioblastoma perdían capacidade de formar novos tumores, sobre todo cando se usaban nanopartículas co xen BMP4 xunto coa temozolamida. “Víase un aumento da expresión de BMP4, o que indicaba que a terapia xénica funcionaba”, sinala. Ao mesmo tempo, diminuía a expresión de SOX2 (marcador de células nai tumorais) e de PGP (proteína que expulsa a quimioterapia fóra da célula). “A redución destes marcadores tumorais facía ás células moito máis sensibles á temazolamida”, sinala.
Estas probas extrapoláronse despois a ratos, sobre os que se creou un tumor de glioblastoma na pata. Como explica a investigadora, mediuse como medraba o tumor durante 30 días co tratamento combinado: “O volume do tumor diminuía e mesmo deixaba de medrar“. Con todo, a pesar dos resultados positivos, non se puido calcular a supervivencia exacta porque os ratos tratados seguían vivos ao rematar o curto período do experimento.
Do laboratorio á clínica
Agora, Carla García dedícase á investigación na industria farmacéutica. A continuidade deste traballo reside na candidata a doutora Sara Gutiérrez-Gutiérrez, que defenderá proximamente a súa tese. Así, aínda que os resultados son prometedores, faltan estudos máis longos e completos. “Habería que facer ensaios máis extensos para comprobar que non hai toxicidade dos polímeros a longo prazo”, explica. Máis aló diso, falta un baleiro por cubrir: conseguir que as nanopartículas atravesen a barreira hematocefálica.
Cabe destacar que o glioblastoma non é a única enfermidade que pode verse beneficiada pola terapia xénica, senón que é positiva para patoloxías cunha base xenética. Tras o éxito, Carla aínda está a celebrar o seu galardón: “Fíxome moita ilusión pola gran cantidade de traballo que supuxo, sobre todo a nivel multidisciplinar“. Síntese química, formulación farmacéutica, bioquímica e cultivos celulares foron algúns dos campos que incidiron na súa investigación titulada Novos biomateriais para o deseño de nanomedicinas que modulan as células nai do glioblastoma, lembrada agora pola súa excelencia.
