En España diagnostícanse cada ano máis de 10.300 casos de cancro de páncreas, un dos tumores máis agresivos. A súa detección en fases avanzadas, e a falta de terapias eficaces, fai que a supervivencia cinco anos tras o diagnóstico sexa inferior ao 10%. Pero a investigación está a despegar, e está empezando a cambiar o paradigma tras décadas de moi escasos avances.
Mariano Barbacid, xefe do Grupo de Oncoloxía Experimental do Centro Nacional de Investigacións Oncolóxicas (CNIO), deseñou unha terapia que consegue eliminar tumores de páncreas en ratos de maneira completa e duradeira, e sen efectos secundarios notables. O estudo publícase na revista PNAS, con Carmen Guerra como coautora principal e Vasiliki Liaki e Sara Barrambana como primeiras autoras.
“Estes estudos abren unha vía para deseñar novas terapias combinadas que poidan mellorar a supervivencia dos pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas, o cancro de páncreas máis común”, afirman os autores en PNAS. “Estes resultados marcan o rumbo para desenvolver novos ensaios clínicos”.
Eliminar a resistencia ao tratamento
Os primeiros fármacos dirixidos a dianas moleculares de cancro de páncreas aprobáronse en 2021, despois de medio século sen melloras respecto á quimioterapia convencional. Estes novos fármacos bloquean a acción de KRAS, un xene mutado no 90% das persoas con cancro de páncreas; a súa eficacia con todo é modesta, porque ao cabo duns meses o tumor vólvese resistente.
Este problema das resistencias aos fármacos inhibidores de KRAS é o que aborda o novo estudo de Barbacid, pioneiro tanto na investigación de KRAS como no desenvolvemento de modelos animais para cancro de páncreas.
A estratexia do grupo do CNIO foi bloquear a acción do oncoxene KRAS en tres puntos, no canto de só nun —é máis difícil que unha viga parta se se fixa ao teito por tres sitios, en lugar de só nun punto—. E, en efecto, despois de eliminar xeneticamente tres moléculas da vía de sinalización de KRAS en modelos de rato, os tumores desapareceron de maneira permanente.
Contra tres elos da cadea
Aplicar a mesma estratexia en pacientes implica buscar fármacos que bloqueen a vía molecular de KRAS nos mesmos tres puntos. O equipo empregou unha terapia tripla, que combinaba un inhibidor de KRAS dispoñible para estudos experimentais (daraxonrasib); un fármaco aprobado para certos adenocarcinomas de pulmón (afatinib); e un degradador de proteínas (SD36).
O tratamento aplicouse a tres modelos de rato de adenocarcinoma ductal de páncreas, e en todos induciuse “unha regresión significativa e duradeira destes tumores experimentais sen provocar toxicidades significativas”, escriben os autores.
“Este estudo describe unha terapia tripla combinada que induce a regresión robusta de modelos experimentais de adenocarcinoma ductal de páncreas, e evita a aparición de resistencias. Esta tripla combinación é ben tolerada en ratos”, afirman en PNAS.
Cara a un ensaio clínico, pero aínda non
En canto aos seguintes pasos, Barbacid explica que “é importante entender que, aínda que nunca se obtiveron resultados experimentais como os aquí descritos, aínda non estamos en condicións de levar a cabo ensaios clínicos coa tripla terapia”.
“O camiño para optimizar a terapia de tripla combinación descrita aquí para o seu uso nun escenario clínico non será fácil”, afírmase en PNAS. “(..) A pesar das limitacións actuais, estes resultados poderían abrir a porta a novas opcións terapéuticas para mellorar o resultado clínico dos pacientes con adenocarcinoma ductal de páncreas nun futuro non moi afastado”.
Referencia: A targeted combination therapy achieves effective pancreatic cancer regression and prevents tumor resistance (Publicado en PNAS)
