O cancro de páncreas é un dos máis complexos de tratar e cunha das taxas de supervivencia máis baixas, de só o 10% ao cabo de cinco anos. Un dos factores que contribúen a esta agresividade é o seu microambiente tumoral. Coñecido como estroma, que representa a maior parte do tumor e que está formado por unha rede de proteínas e diferentes células non tumorais.
Entre estas, os fibroblastos (células que conectan tecidos e órganos) teñen un papel clave, xa que axudan as células tumorais a medrar e aumentan a súa a resistencia aos fármacos.
Agora, un estudo encabezado por investigadores do Instituto de Investigación do Hospital del Mar, do IIBB-CSIC-IDIBAPS, da Mayo Clinic, do Instituto de Bioloxía e Medicina Experimental (CONICET, Arxentina) e do CaixaResearch Institute identificou un novo factor determinante que incide nesta característica do cancro de páncreas, unha función descoñecida ata o de agora da proteína Galectina-1 dentro do núcleo dos fibroblastos.
O papel dos fibroblastos
O descubrimento que publica a revista PNAS achega novas claves para comprender mellor o papel destas células na progresión do cancro de páncreas.
“Considérase que este estroma é unha peza clave na bioloxía tan agresiva do cancro de páncreas. Interactúa coas células tumorais, protéxeas e impide a acción dos fármacos”, explica Pilar Navarro, coordinadora do Grupo de Investigación en Novas Dianas Moleculares do Cancro.
“Ademais, as células do estroma, en particular os fibroblastos, producen substancias que favorecen o tumor. Facilitan o crecemento e a diseminación”, aclara a mesma doutora.
A proteína que promove tumores
Ata o de agora, identificouse que os fibroblastos segregaban Galectina-1, unha proteína con propiedades protumorais. Agora, este estudo demostra que esta molécula tamén se atopa no interior dos fibroblastos. En concreto no núcleo, onde exerce un papel clave no control da expresión xénica.
A presenza desta molécula activa os fibroblastos, de maneira que colaboran co desenvolvemento das células tumorais. Ademais, os investigadores descubriron como “a Galectina-1 ten a capacidade de regular a expresión xénica destas células a un nivel moi específico sen modificar a secuencia do ADN, mediante control epixenético. Un dos xenes sobre os cales actúa é KRAS, que nos tumores pancreáticos xoga un papel fundamental”, indica a doutora Navarro.
Este xene tamén se atopa nas células tumorais do 90% dos pacientes, pero neste caso, atópase mutado. Considérase un dos principais responsables do seu crecemento descontrolado e da agresividade do tumor.
Deseñar novas estratexias
O equipo responsable do traballo xa identificara en estudos anteriores o papel destacado da Galectina-1 no cancro de páncreas. Con todo, as novas funcións descubertas agora abren a porta para deseñar novas estratexias para atacar este tipo de tumor.
“Ata o de agora os esforzos centrábanse en inhibir a Galectina-1 segregada polo estroma que envolve o tumor. Agora, vemos que tamén hai que bloquear a proteína presente no núcleo dos fibroblastos. Necesitamos atopar novos inhibidores que actúen dentro dos fibroblastos e non só sobre a proteína que segregan”, afirma Neus Martínez-Bosch, investigadora do Instituto de Investigación do Hospital del Mar.
Para levar a cabo este estudo, os investigadores traballaron con mostras de pacientes con cancro de páncreas. Isto permitiu analizar a presenza e función da Galectina-1 no núcleo dos fibroblastos.
Ademais, levaron a cabo experimentos in vitro con liñas de células humanas fibroblásticas, onde investigaron os efectos da inhibición tanto da proteína como do xene KRAS, observando unha desactivación destas células. Isto evitaría a colaboración dos fibroblastos coas células tumorais.
Judith Vinaixa, tamén investigadora do Hospital del Mar e primeira asinante do estudo, destaca a relevancia destes resultados, asegurando que “comprobamos a importancia do papel da Galectina-1 no núcleo celular dos fibroblastos, onde regula a expresión de múltiples xenes importantes para a célula”.
Terapias complementarias
Gabriel Rabinovich, investigador do IBYME (CONICET) e do CaixaResearch Institute, explica que “os próximos pasos da investigación serán explorar combinacións terapéuticas que permitan inhibir a Galectina-1 tanto extracelular como intracelular”.
“De feito, esta proteína tamén participa en procesos clave para o tumor como a formación de vasos sanguíneos e a resistencia á inmunoterapia. Por iso, esta estratexia adquire particular importancia tendo en conta a capacidade múltiple antitumoral da inhibición desta proteína”, engade o mesmo autor.
Neste estudo tamén contou coa participación do Servizo de Patoloxía do Hospital del Mar, así como de investigadores da área de Cancro do CIBER (CIBERONC).
Referencia: Nuclear Galectin-1 promotes KRAS-dependent activation of pancreatic cancer stellate cells (Publicado en PNAS)
