Un novo traballo no que participaron científicos do Instituto de Estrutura da Materia do Consello Superior de Investigacións Científicas (IEM-CSIC) ofrece un marco teórico que podería axudar a mellorar o tratamento e o risco de recaída das pacientes con cancro de mama HER2+, un dos máis agresivos. Os resultados, baseados en simulacións computacionais de dinámica molecular, desentrañan como funciona unha das estratexias máis prometedoras contra este tipo de cancro. Esta baséase no uso de anticorpos conxugados a fármacos (ACD polas súas siglas en inglés), que son capaces de dirixir os medicamentos da quimioterapia directamente ás células tumorais.
Os ADC son terapias oncolóxicas que combinan a precisión dos anticorpos coa potencia de fármacos capaces de destruír unha célula. En esencia, un ADC é un anticorpo monoclonal unido a un medicamento de quimioterapia. O anticorpo actúa como un buscador que se une a unha proteína específica nas células cancerosas, permitindo que o fármaco chegue directamente a elas para destruílas.
Esta nova investigación, publicada na revista Scientific Reports, céntrase nun proceso que fai que os ADC transporten o fármaco, non só á célula diana directamente, senón tamén ás células tumorais veciñas, aumentando con iso a eficacia do tratamento. “Os mecanismos detrás deste proceso, chamado efecto bystander ou efecto espectador, non se coñecen do todo”, indica Juan F. Vega, investigador do CSIC no IEM e un dos autores deste traballo.
Principais achados
Os científicos estudaron tres tipos de medicamentos empregados en ACD para tratar o cancro de mama e avaliaron dous aspectos que inflúen na súa capacidade para transportar o fármaco a células tumorais próximas: o seu estado de ionización (a súa carga eléctrica) e a estrutura do enlazador (a ponte entre o anticorpo e o fármaco).
Os principais resultados indican que a carga eléctrica do fármaco é determinante á hora de atravesar a membrana celular do tumor. “Os fármacos ionizados presentan barreiras enerxéticas altas que dificultan a súa difusión”, sinalan os investigadores. Tamén o deseño do enlazador é clave, xa que das súas características depende que o fármaco se libere cara ao medio extracelular para asegurar o efecto bystander.
Por último, as simulacións que levaron a cabo confirman que o proceso da célula que máis limita a eficacia do tratamento é o denominado flip-flop, o cal implica o movemento de moléculas na membrana desde a fase acuosa (o medio líquido onde se atopan os orgánulos celulares) cara ao núcleo hidrofóbico da bicapa lipídica (que separa o interior da célula da súa contorna) e viceversa. A súa aparición supón unha barreira para o efecto bystander.
Predición da eficacia terapéutica
“O noso estudo computacional logrou simular a nivel atómico como diferentes fármacos empregados en ACD atravesan a membrana celular cancerosa mediante difusión pasiva, é dicir, como a maioría dos medicamentos. O que vimos é que as propiedades físicoquímicas do fármaco afectan á súa capacidade de difusión celular e, por tanto, á súa eficacia terapéutica”, destaca o investigador do CSIC.
A nova aproximación achegada por este traballo, que se enmarca no proxecto MOTHER (Mísiles moleculares contra o cancro de mama HER2), en colaboración coa Fundación Contigo contra o Cancro da Muller, abre novas posibilidades para o uso de simulacións moleculares na predición da eficacia terapéutica, reducindo a necesidade de ensaios experimentais custosos en fases iniciais da enfermidade.
A investigación contou co labor de investigadores do Institute of Oncology (IOB) e do Hospital Beata María Ana de Madrid, así como do International Breast Cancer Center (IBCC) e da Clínica Teknon de Barcelona. As simulacións levadas a cabo foron posibles grazas ao apoio do equipo da área de informática científica do CSIC (AIC-SGAI-CSIC) no uso do supercomputador DRAGO.
Referencia: In silico decrypting of the bystander effect in antibody– drug conjugates for breast cancer therapy (Publicado en Scientific Reports)
