O grupo Virus and Cancer do CiMUS (Centro Singular de Investigación en Medicina Molecular e Enfermidades Crónicas) da Universidade de Santiago vén de identificar un novo mecanismo de regulación da proteína p14ARF, un factor clave na supresión tumoral. Este descubrimento, publicado na revista Cell Death and Disease, podería ter importantes implicacións no tratamento do cancro, ao contribuír a comprender mellor os procesos que regulan o crecemento tumoral e potenciar o efecto dun novo fármaco experimental: o Pevonedistat.
A investigación revela que a interacción entre p14ARF e unha pequena proteína modificadora denominada SUMO permite manter niveis elevados de proteína ‘ARF’ nas células durante máis tempo, reforzando así a súa función antitumoral. Este mecanismo favorece a acción de p14ARF fronte ao crecemento celular descontrolado, unha das características fundamentais do desenvolvemento do cancro.
Ademais, o estudo mostra que este proceso se activa en resposta ao tratamento con Pevonedistat, un novo fármaco antitumoral en fase experimental. Os resultados indican que a presenza de p14ARF potencia a eficacia do tratamento, favorecendo a morte das células cancerosas.
Este estudo, iniciado en 2019, está cofinanciado con fondos europeos, contou coa colaboración de centros de investigación nacionais e internacionais, incluíndo o CNB e o IIBm do CSIC en Madrid, o CIC bioGUNE, así como grupos en Francia e Canadá.
Unha maior defensa fronte ao desenvolvemento tumoral
A proteína p14ARF é un factor clave na defensa celular fronte ao desenvolvemento do cancro, pero en moitos tumores a súa presenza é reducida ou incluso ausente. Neste estudo, o grupo Virus and Cancer do CiMUS identificou un mecanismo capaz de estabilizar p14ARF, permitindo que a célula manteña esta proteína activa durante máis tempo e, así, reforce a súa capacidade de frear o cremento tumoral.
Segundo explica a investigadora principal, Carmen Rivas, p14ARF actúa como sensor do estrés celular. Cando unha célula se atopa en perigo, por danos no ADN ou infeccións virais, os niveis desta proteína aumentan e activan respostas defensivas como a proteína p53, responsable de controlar o ciclo celular e protexer o material xenético. Esta activación pode levar a que a célula cese o seu crecemento, un paso chamado senescencia, ou que morra de forma controlada, mediante apoptose. En ambos casos, o p14ARF impide que células danadas continúen dividíndose, reducindo o risco de que se volvan cancerosas.
Porén, moitos tumores perden estes mecanismos de defensa. “A metade dos cancros perden a p53, e a outra metade p54ARF”, sinala Rivas. Esta perda debilita a resposta fronte ao estrés celular e facilita o avance da enfermidade. O novo achado demostra que esta proteína, en palabras da investigadora, “ten un mecanismo que permite mantela activa durante máis tempo”. Pero, como fai isto? A través dun proceso onde a p14ARF interactúa con outras proteínas e se “automodifica”, o que impide a súa destrución prematura polas células tumorais e prolonga a súa función supresora.
“Vimos que este supresor de tumores ten un papel clave para que os tratamentos con este composto respondan”, explica Carmen Rivas. Este coñecemento permite identificar que tipos de cancro poderían responder mellor a determinadas terapias, e descartar estratexias que non serían útiles en tumores sen esta proteína.
Unión coa molécula SUMO
Este estudo revelou un mecanismo ata agora descoñecido de interacción entre a proteína p14ARF e a molécula SUMO (Small Ubiquitin-like Modifier), unha pequena proteína reguladora en numerosos procesos celulares. Ata o de agora, sabíase que SUMO se unía ás proteínas a través de residuos de lisina, un tipo de aminoácido esencial para este proceso. Porén, p14ARF non contén ningunha lisina na súa secuencia, o que facía difícil explicar como podía interactuar con SUMO.
“O noso traballo revela que esta unión se produce a través do extremo N-terminal da proteína ARF“, explica a investigadora do CiMUS, abrindo así unha nova vía de coñecemento sobre o seu funcionamento. Ata agora, só se sabía como se degradaba p14ARF, mediante procesos como a ubiquitinación, que marcan a proteína para a súa destrución. “Nós abordámolo ao revés: como se impide a degradación desa proteína?“, indica Carmen Rivas.
Neste contexto, cobra especial relevancia outro dos elementos clave do estudo: o fármaco experimental Pevonedistat. Trátase dun composto que “actúa a través de numerosas vías diferentes da célula”, explica a investigadora, sen limitarse a unha única diana. Un dos seus efectos máis relevantes, segundo os investigadores, é o aumento dos niveis de SUMO nas células como resposta ao estrés inducido polo tratamento.
“O fármaco favorece a unión de SUMO co supresor de tumores p14ARF”, explica, froito do incremento desta pequena molécula. Isto promove a estabilización do supresor tumoral e prolonga a súa actividade tumoral. Así, potencia as defensas naturais da célula fronte ao cancro. Pevonedistat está a ser estudado en diversos tipos de cancro: “É bastante prometedor en leucemias e cancros hematopoéticos“, comenta Rivas, onde xa se publicaron resultados positivos.
Reto: un composto que active a SUMOilación
Aínda que non se pode determinar con certeza como influirá este descubrimento na práctica clínica do tratamento do cancro, o achado abre unha vía de investigación prometedora. A clave está en que, malia que se comprobou que a estabilización da proteína p14ARF mediante a molécula SUMO contribúe a frear o cancro, actualmente non existen fármacos capaces de activar este proceso.
A modificación de proteínas por SUMO, un proceso coñecido como SUMOilación, é esencial para numerosas funcións celulares. Por iso, xa se coñece que intervén en moitas enfermidades, incluíndo o cancro. “SUMO é moi importante para a célula, e en certos tipos de cancro resulta decisivo”, explica a investigadora principal. Con todo, desenvolver axentes que modulen a SUMOilación continúa a ser un reto para a comunidade científica. “Existe un composto en ensaio clínico como inhibidor da SUMOilación, pero aínda non se identificou ningún activador“, comenta.
Mais a estratexia non é universal. “Dependendo do tipo de cancro, nalgúns a SUMOilación é protumoral e noutros é xusto o contrario”, sinala Rivas. Isto implica que cada tipo de tumor podería requirir un enfoque distinto, no que nalgúns casos sería convinte inhibir o proceso, e noutros, estimular a SUMOilación de forma controlada.
O gran desafío agora consiste en atopar un composto que favoreza a unión de SUMO e p14ARF, xa que isto potenciaría o seu efecto antitumoral. “Nós e outros grupos estamos intentando facer screenings para identificar posibles activadores“, comenta Carmen Rivas, coa intención de seguir explotando o máximo potencial do mecanismo descrito.
Referencia: SUMOylation of the lysine-less tumor suppressor p14ARF counters ubiquitylation-dependent degradation (Publicado en Cell Death and Disease)
