Grazas a tecnoloxías de secuenciación de nova xeración, un consorcio internacional de científicos conseguiu descifrar rexións do ADN que durante décadas se consideraban inaccesibles, duplicar o número de variacións estruturais coñecidas e crear un novo estándar para a medicina personalizada do futuro. A revista Nature publica esta semana dous estudos que revolucionan a nosa comprensión do xenoma humano.
Os traballos foron coordinados por institucións como o Laboratorio Europeo de Bioloxía Molecular (EMBL), a Universidade Heinrich Heine de Düsseldorf (Alemaña), o Jackson Laboratory (EE UU) e o Centro de Regulación Xenómica (CRG) de Barcelona, coa participación de máis de vinte centros en Europa e América do Norte.
“A medicina personalizada, ter tratamentos e diagnósticos feitos a medida, era unha promesa enorme e moi inspiradora”, explica Bernardo Rodríguez Martín, biólogo computacional no centro catalán e un dos autores principais do estudo. “Pero ter o xenoma dunha persoa de descendencia europea non basta, necesitamos entender a variación xenética, é dicir, como cambia o ADN entre persoas e entre xeracións”.
O primeiro dos estudos analizou os xenomas de 1.019 persoas de 26 poboacións de cinco continentes, e revelou máis de 167.000 variacións estruturais, é dicir, grandes fragmentos de ADN que foron eliminados, duplicados, inseridos ou reordenados. Para xestionar esta complexidade, os investigadores do CRG (Emiliano Sotelo é un dos máis destacados) desenvolveron SVAN, un programa que clasifica automaticamente cada tipo de cambio xenético.
Variación xenética oculta
“Descubrimos unha enorme cantidade de variación xenética que permanecera oculta, especialmente en poboacións pouco representadas nos estudos anteriores”, explica Rodríguez Martín. “Este traballo axuda a reducir os rumbos históricos na xenómica e achega o diagnóstico a moitas persoas que antes quedaban fóra do radar”.
SVAN permitiu detectar que máis da metade da nova diversidade xenética se atopa en rexións altamente repetitivas do ADN, outrora consideradas ADN lixo. Con todo, estas zonas albergan elementos móbiles ou xenes saltarines, que se poden copiar e desprazar polo xenoma, alterando a actividade doutros xenes e mesmo provocando enfermidades como o cancro. “A cara repetitiva non é ADN lixo, senón un gran reservorio de variación xenética practicamente sen explorar”, engade o investigador español.
Estas novas ferramentas prometen acurtar os prazos da secuenciación personalizada para buscar tratamentos ou facilitar o diagnóstico xenético na práctica clínica. Como indica Rodríguez, “cando un paciente con enfermidade rara está sometido a unha secuenciación de lectura longa saen 25.000 variantes estruturais das que moi poucas son patoxénicas, agora poderá pasar desas 25.000 a menos de 200 variantes candidatas”.
Xenomas completos, de principio a fin
O segundo estudo centrouse nunha mostra máis pequena pero máis profunda: 65 individuos con xenomas que foron secuenciados de forma case completa, de extremo a extremo, incluíndo rexións tan difíciles como os centrómeros — zonas esenciais para a división celular — e o complexo maior de histocompatibilidade, clave para o sistema inmunolóxico.
Grazas a novas combinacións de tecnoloxías, os científicos lograron identificar 1.852 variantes estruturais complexas que ata o de agora resultaban inalcanzables. Tamén secuenciaron completamente o cromosoma E de 30 homes e rexións críticas como SMN1 e SMN2, relacionadas coa atrofia muscular espinal, e o xene NBPF8, implicado en enfermidades do desenvolvemento neurolóxico.
Nestes dous transcendentais estudos tivo tamén un rol importante o Jackson Laboratory (EE UU), desde onde detallan que estes achados pechan o 92% dos ocos que quedaban no xenoma humano desde o Proxecto Xenoma Humano de 2003 e expanden o borrador de panxenoma publicado en 2023.
“O traballo ofrece unha guía aberta que permitirá a outros laboratorios acceder por fin a estas zonas escuras do xenoma humano”, sinala Christine Beck, coautora do estudo e xenetista en The Jackson Laboratory. “Capturar esta variación xenética é esencial para avanzar na medicina de precisión”.
Ambos os estudos baséanse nas mostras do histórico Proxecto 1000 Xenomas, pero utilizan agora tecnoloxías de secuenciación de lectura longa, que permiten ler fragmentos moito máis extensos de ADN con maior precisión. Esta nova capacidade técnica foi crucial para construír un panxenoma humano, é dicir, unha referencia xenética que represente a diversidade global e non só un xenoma individual.
“O enfoque combinado — grandes cohortes cunha análise a profundidade media e xenomas individuais con resolución máxima — é o camiño máis rápido cara a un panxenoma completo e útil para a medicina”, afirma Jan Korbel, coautor dos estudos e líder do grupo no EMBL de Heidelberg.
Medicina de precisión para todos
As aplicacións clínicas destes traballos son múltiples: mellora do diagnóstico xenético, detección de mutacións raras, desenvolvemento de novas terapias e comprensión máis precisa do risco xenético en función da orixe poboacional. En probas, o novo catálogo xenético permite reducir o número de mutacións sospeitosas en enfermidades raras de miles a apenas uns centos.
“Se non tes toda a túa información xenética, nunca poderás ter unha imaxe completa da túa saúde nin da túa susceptibilidade a enfermidades”, conclúe Charles Le, xenetista no centro estadounidense e pioneiro no estudo das variantes estruturais.
En declaracións ao Science Media Center España, Gemma Marfany, Catedrática de Xenética da Universitat de Barcelona, subliña a importancia destes artigos. Abordan algunhas das principais cuestións a descifrar da secuencia do xenoma humano. Por unha banda, a maioría de información xenética que se dispón é do xenoma humano de ancestría europea, con moi baixa representación doutras poboacións humanas.
“Por outra banda, a secuenciación masiva baseada en lecturas curtas deixaba rexións sen cubrir ou sen unha secuencia precisa debido á gran cantidade de secuencias repetitivas no noso xenoma. É coma se houbese partes do xenoma que podiamos mirar con lentes de alta precisión e outras rexións que tiñamos que mirar a través de cristais grosos distorsionados e sen definición”, afirma.
É un salto tecnolóxico que posibilitou unha forma nova, e máis profunda, de observar o noso código xenético. “Os nosos xenomas non son estáticos, e a nosa comprensión deles tampouco debería selo”, engade Beck.
