Investigadores do Centro Nacional de Investigacións Oncolóxicas (CNIO) propoñen un novo tratamento para a metástase cerebral que non responden ou responden mal á inmunoterapia, e achegan un biomarcador para predicir en que casos aplicalo.
O noso organismo dispón dun mecanismo para destruír todo aquilo que o ataca, xa sexan virus, bacterias ou células canceríxenas: o sistema inmunitario. O cancro prolifera cando as células tumorais enganan este sistema, e impiden que se active contra elas. A inmunoterapia contra o cancro usa fármacos orientados a evitar este bloqueo do sistema inmunitario por parte das células cancerosas, pero a inmunoterapia non sempre funciona.
“A metástase cerebral expón un grave problema clínico”, explica Manuel Valiente, xefe do grupo de Metástase Cerebral do CNIO e director do estudo que agora publica os seus resultados. “Os pacientes con metástase cerebral avanzada, é dicir, aqueles que xa perciben os síntomas da metástase, non responden ben á inmunoterapia. Pero, ademais, con cada vez máis frecuencia sucede que pacientes que si respondían ben á inmunoterapia recaen, e a miúdo é por novas metástases no cerebro”, indica.
É dicir, a inmunoterapia con anticorpos bloqueantes non parece o sistema óptimo para a metástase cerebral. Unha posible causa é a existencia da barreira hematoencefálica, unha especie de membrana permeable que filtra o sangue que entra ao cerebro para defendelo de tóxicos. Pero esta barreira vascular tamén dificulta a entrada dos anticorpos que se usan en inmunoterapia. Sen anticorpos, a inmunoterapia non funciona.
Astrocitos que se poñen de parte do cancro
O grupo do CNIO propón agora unha hipótese moi innovadora para combater este problema. Preséntana na revista Cancer Discovery, da Asociación Estadounidense para a Investigación do Cancro.
“Descubrimos —explica Neibla Priego, primeira asinante do artigo— que un tipo de células cerebrais chamadas astrocitos actúan como inmuno-moduladores, é dicir, interactúan co sistema inmunitario no cerebro, e nos casos de metástase cerebral fan un mal uso desta función porque están influídos polo tumor”.
Pervertidos polo cancro, os astrocitos póñense de parte das células tumorais cando hai metástase cerebral. A interacción dos astrocitos co sistema inmunitario, algo que debería ser un proceso normal de inmuno-modulación, convértese nun mecanismo que alimenta o cancro, porque os astrocitos dificultan o traballo das células defensivas e impídenlles matar as tumorais.
Un biomarcador de metástase no que non funcionará a inmunoterapia
O grupo do CNIO identificou unha molécula clave no proceso, chamada TIMP1. “Os astrocitos pro-tumorais producen TIMP1, e esta proteína intervén na inhabilitación das células defensivas que deberían acabar coas células canceríxenas”, sinala Priego.
Unha vez demostrado que esa molécula, TIMP1, actúa sobre as células do sistema inmunitario e fainas máis ineficaces, o equipo do CNIO propón usala como biomarcador, para detectar metástases cerebrais afectadas por este mecanismo de inmunosupresión.
“TIMP1 é un bo biomarcador, porque nos pacientes con metástase cerebral segrégase en cantidades significativamente máis altas no líquido cefalorraquídeo”, asegura Priego.
Fármaco en ensaio contra os astrocitos pro-tumorais
O estudo vai máis aló. O grupo de Manuel Valiente propón unha alternativa terapéutica que ten aos astrocitos como diana: o uso combinado de inmunoterapia con inhibidores que impidan a produción da molécula TIMP1.
“Hai un fármaco chamado silibinina, que se utilizou xa en uso compasivo, que inhibe a produción da molécula TIMP”, sinala Valiente. “Xa hai un ensaio clínico en marcha para probar a súa eficacia terapéutica en metástase cerebral. Esperamos ter os resultados en 2025”, sostén.
O obxectivo é combinar a inhibición de TIMP1 coa inmunoterapia tradicional, “o que aumentaría a potencia da estratexia terapéutica e facilitaría a súa incorporación aos protocolos clínicos”, di Valiente.
Avance no coñecemento básico
Este investigador resalta ademais o outro valor do traballo: desvelar o papel dos astrocitos na enfermidade, “desenmascarando a súa heteroxeneidade e atacando só aqueles subtipos de astrocitos cunha función alterada e negativa para o paciente”. “Ata o de agora non se considerou aos astrocitos como inmunomoduladores, nin en estudos xerais nin, desde logo, en relación cos tumores cerebrais. A nosa investigación non é só innovadora desde o punto de vista clínico, tamén o é, e moito, para o avance do coñecemento científico”, subliña Valiente.
O traballo contou con financiamento de diversas entidades nacionais, como a Asociación Española contra o Cancro, o Ministerio de Economía, Comercio e Empresa (MINECO), o Instituto de Saúde Carlos III, a Fundación ‘La Caixa’, a Fundación Ramón Areces ou a Fundació A Marató de TV3. Tamén recibiu fondos de entidades internacionais como o Consello Europeo de Investigación (ERC) a Unión Europea a través de fondos Next Generation, e a Organización Europea de Bioloxía Molecular (EMBO).
