Científicos do Centro Nacional de Investigacións Oncolóxicas (CNIO) propuxeron unha nova estratexia para que os pacientes con metástase no cerebro que non responden á radioterapia poidan beneficiarse dela. Os autores, liderados por Manuel Valiente, descubriron que basta unha análise de sangue para identificar pacientes resistentes a este tratamento —antes de someterse a el— e atoparon un fármaco que podería reverter a situación. Xa se comezou un ensaio clínico multicéntrico para validar o biomarcador a través da Rede Nacional de Metástase Cerebral (RENACER).
“Estamos moi contentos porque temos, en certo xeito, un resultado triplo: empezamos a entender os mecanismos moleculares da resistencia á radioterapia; estratificamos os pacientes, de maneira que podemos personalizala; e atopamos un fármaco que elimina a resistencia”, afirma Valente. Os achados publícanse hoxe na revista Nature Medicine.
Metástase de tumores de pulmón, mama e melanoma
Estímase que entre o 20% e o 40% dos pacientes con tumores sólidos desenvolven metástase cerebral, un tipo de lesión difícil de tratar con fármacos porque a barreira hematoencefálica fai de obstáculo para a entrada de medicamentos ao órgano. Na súa maioría proceden de tumores primarios de pulmón, mama e melanoma. A este respecto, a radioterapia é unha das ferramentas máis empregadas para o seu tratamento.
Estímase que entre o 20 e o 40% dos pacientes con tumores sólidos desenvolven metástase cerebral
Con todo, os efectos secundarios poden ser importantes e, ademais, é frecuente a reaparición dos tumores na área irradiada despois de aplicar a radioterapia holocraneal, denominada así por aplicarse sobre todo o tecido cerebral. Isto último suxire “a emerxencia dunha profunda resistencia á irradiación”, escriben os autores. Este fenómeno foi, con todo, pouco estudado ata o de agora. O Grupo de Metástase Cerebral do CNIO lanzouse a investigalo mediante modelos animais e tamén cultivos celulares tridimensionais de metástases cerebrais de pacientes que simulan o tecido tumoral. Ademais, analizaron numerosos datos de cohortes de cancro de pulmón, mama e melanoma con metástase cerebral.
Biomarcador en sangue da resistencia á radioterapia
Así lograron identificar unha vía molecular implicada na aparición de resistencia, e en particular unha proteína, S100A9, que funciona como indicador da sensibilidade á radioterapia: a maior presencia de S100A9, máis oposición a este tratamento.“Nos pacientes, o nivel de S100A9 endóxeno correlaciónase coa resposta á radioterapia da metástase cerebral derivada do adenocarcinoma de pulmón e de mama e nas metástases cerebrais do melanoma”, escriben os autores.
A proteína S100A9 funciona como un indicador da sensibilidade á radioterapia: a maior presenza, máis resistencia a este tratamento
A sorpresa positiva para os investigadores foi o comprobar que esta proteína pode detectarse no sangue: “Non esperaba que fose tan sinxelo, a cantidade de S100A9 en sangue correlaciona coa resistencia á radioterapia”, afirma Valiente. Outro resultado esperanzador é que xa se coñece un fármaco inhibidor da proteína á que se une S100A9 para activar a resistencia e que en ensaios clínicos contra o alzhéimer demostrou ser seguro, e capaz de atravesar a barreira hematoencefálica e chegar ao cerebro.
O novo fármaco
Mediante o uso de METPlatform, os investigadores demostran en modelos animais e nos cultivos realizados a partir de mostras de pacientes que este fármaco pode empregarse para lograr que as persoas resistentes respondan a este tratamento. “En resumo, informamos dunha estratexia integral que non só identifica os pacientes que poderían beneficiarse da radioterapia holocraneal, senón que tamén proporciona unha terapia combinada para superar a radioresistencia”, escriben en Nature Medicine.
“Os nosos achados presentan un novo enfoque para personalizar a radioterapia”, engaden. A expresión de S100A9 en sangue permitiría “seleccionar os pacientes que se beneficiarían da radioterapia, evitando a deterioración neurocognitiva dos pacientes con alta resistencia. Ademais, o uso de inhibidores do receptor de S100A9 podería utilizarse para reducir a dose de radiación necesaria para eliminar as células tumorais, minimizando así os efectos da irradiación no tecido cerebral normal e aumentando os beneficios para os pacientes”.
Referencia: Stratification of radiosensitive brain metastases based on an actionable S100A9/RAGE resistance mechanism (Publicado en Nature Medicine)
