Un novo traballo conxunto do Hospital del Mar Research Institute, o Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), IDIBELL e o Institut Català d’Oncologia, con investigadores do CIBER do Cancro (CIBERONC), abre a porta a unha nova vía para evitar a proliferación dos tumores.
Trátase dunha combinación de diferentes tratamentos existentes para atacar por tres frontes ás células cancerosas e deter a súa progresión. O estudo publícao a revista EMBO Journal.
Os investigadores centráronse no papel dunha proteína en particular, IKKα, que se sabe que actúa sobre outras proteínas para permitir ás células tumorais multiplicarse e escapar da acción dos tratamentos.
Atacar a proteína IKKa —que actúa para permitir a multiplicación de células tumorales— non é actualmente viable, xa que se pode causar toxicidade aos pacientes.
Atacar esta proteína non é actualmente viable, xa que os inhibidores xerais de IKKα poden causar moita toxicidade aos pacientes
Por tanto, os investigadores buscaron outras formas para actuar sobre ela e puideron comprobar como IKKα regula dúas vías relacionadas coa proliferación dos tumores e a resistencia á quimioterapia.
“Nos tumores, IKKα é capaz de regular, de activar, diferentes vías vinculadas á proliferación e supervivencia tumoral; en consecuencia, identificar estas vías é esencial para deseñar novas dianas terapéuticas para o tratamento dos pacientes con cancro”, explica o Lluís Espinosa, coordinador do Grupo de investigación en Mecanismos Moleculares do Cancro e das Células Nai do Hospital do Mar Research Institute e coordinador principal do traballo.
As vías identificadas neste estudo involucran á proteína BRD4 e a vía de sinalización JAK/STAT e existen fármacos que poden inhibir a súa actividade.
Novas funcións de IKKα
Ata o de agora non se tiñan pistas sobre a capacidade de IKKα de actuar sobre os tumores a través destas dúas vías. Ao activalas, as células cancerosas son capaces de proliferar e, á vez, inhíbise a morte celular inducida polos tratamentos de quimioterapia.
A inhibición de ambas vías potencia a morte das células tumorais en resposta á quimioterapia. Este papel púidose comprobar tanto en modelos animais como en organoides xerados a partir de células de pacientes con cancro de colon e recto, aínda que as conclusións pódense estender a outros tumores con estes mecanismos activados. Púidose certificar que “nos tumores que presentan unha activación combinada das dúas vías por IKKα, inhibilas de forma conxunta con quimioterapia é moito máis efectivo que os tratamentos individuais”, sinala Espinosa.
Facer cribados para identificar os tumores con estes mecanismos activados, podería permitir a identificación dos pacientes, candidatos a novas abordaxes terapéuticas
Isto pode permitir seleccionar combinacións de tratamentos que actúen de forma conxunta coa quimioterapia para frear o cancro. Ao mesmo tempo, o feito de usar máis dun fármaco tamén facilita reducir as doses e a toxicidade dos tratamentos.
Por iso, facer cribados para identificar os tumores con estes mecanismos activados, podería permitir a identificación dos pacientes, candidatos a novas abordaxes terapéuticas. Os investigadores tamén puideron identificar como marcador prognóstico dos pacientes con cancro de colon e recto os niveis tanto de IKKα como doutra proteína, o factor inhibidor da leucemia (LIF).
“A proteína LIF está involucrada en diversos procesos fisiolóxicos e patolóxicos relacionados co desenvolvemento embrionario promovendo, por unha banda, un ambiente inmunosupresor e, por outro, a proliferación de células nai durante o desenvolvemento do embrión”, explica Joan Seoane, profesor ICREA e xefe do Grupo de Expresión Xénica e Cancro do Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO).
“Nalgúns tipos de cancro os niveis de LIF están alterados, de maneira que o tumor se apropia das funcións desta proteína para desactivar o sistema inmunitario contra as células tumorais e incrementar o número de células nai tumorais, impulsando o crecemento e a progresión do tumor”.
Neste estudo, os investigadores describen que IKKα con BRD4 pode inducir LIF e promover quimiorresistencia das células tumorais de cancro de colon.
“O obxectivo da quimioterapia é danar o ADN para provocar a morte da célula tumoral. Descubrimos que LIF pode estar involucrado na reparación destes danos no ADN, permitindo que a célula tumoral continúe dividíndose e proliferando. É dicir, LIF xera quimiorresistencia”.
Os investigadores comprobaron que a inhibición de LIF nas células tumorais de cancro de colon impide que se reparen os danos no ADN, provocados pola quimioterapia e a célula tumoral morre facendo efectiva a terapia.
Neste contexto, o laboratorio liderado por Seoane desenvolveu un anticorpo capaz de bloquear a proteína LIF que se está probando nun ensaio clínico de fase II en cancro de páncreas e que podería ser útil en combinación con quimioterapia como estratexia terapéutica contra o cancro de colon.
Referencia: IKKα kinase coordinates BRD4 and JAK/STAT signaling to subvert DNA damage-based anticancer therapy (Publicado en EMBO Journal)
