A miúdo, a medicina eficaz é tamén perigosa. Moitos dos compostos químicos capaces de deter unha enfermidade ou frear un tumor son tan potentes na súa forma máis pura que poden causar danos no organismo moito antes de alcanzar o seu obxectivo. Como facer, entón, para que cheguen ao seu destino sen provocar efectos negativos? A resposta está nunha estratexia de camuflaxe biolóxica: os profármacos. Arredor deste concepto xira a investigación desenvolvida polo grupo do profesor José Luis Mascareñas no CiQUS, e firmada por Mauro Mato como primeiro autor, e Adrian Rivas, Alba Casas e Maria Tomás. Segundo explica Mascareñas, entre o 10-15% dos fármacos empregados en hospitais adminístranse como profármacos. Estes compostos actívanse no propio organismo, xeralmente mediante enzimas. “Redúcense os efectos secundarios e mellórase a solubilidade e o transporte”, sinala.
Con todo, este enfoque presenta unha limitación importante que pretenden solucionar dende o CiQUS: “A falta de control externo sobre a activación temporal e localizada do fármaco”, apunta o investigador. Tradicionalmente, unha das opcións para activar profármacos desde o exterior baseada no uso de luz. Non obstante, isto require habitualmente radiación de alta enerxía, como a ultravioleta, que pode resultar dañina. Neste contexto, o equipo do Centro Singular propón unha alternativa innovadora: unha activación dual que combina fotosensibilizadores e luz visible. “O fármaco só se activa no punto onde coinciden ambos os elementos, o que permite un control moito máis preciso da súa actividade”, explica Mascareñas. Pero, cal é o principio que sustenta esta estratexia?
Un novo concepto
O traballo do equipo compostelán vai máis aló dunha ferramenta útil: introduce un cambio conceptual. Por ese motivo, a investigación, publicada na revista de referencia da química mundial, o Journal of the American Chemical Society, chamou a atención dos editores de Nature Synthesis, que lle dedicaron un artigo editorial especial. Ata o de agora, para que un profármaco puidese activarse mediante luz, debía contar cun grupo amino na súa estrutura —un átomo de nitróxeno que sobresae da molécula—. “Se non tes ese grupo, non podes modificalo para convertelo en profármaco”, sinala.
A novidade reside en que, grazas ao uso de sales de tiantrenio —compostos que conteñen xofre—, xa non é necesario ese grupo amino. “Non estamos limitados a iso; podemos actuar directamente sobre os esqueletos carbonados da molécula”, explica Mascareñas. Tendo en conta que moitos fármacos presentan esqueletos baseados en carbono, esta técnica amplía notablemente o número de compostos que poden ser desactivados e posteriormente reactivados a vontade.
Investigación pioneira
“Describimos unha forma innovadora de activar profármacos con luz e a través de reaccións químicas que implican a formación controlada de radicais libres”, indica Mascareñas. Este punto resulta especialmente interesante, xa que os radicais adoitan asociarse con efectos nocivos. “Este traballo demostra que podemos producir radicais benignos ‘a medida’ en sistemas vivos, e de forma controlada en tempo e espazo”, destaca o catedrático, o que abre un novo campo de investigación na fronteira entre a química e a biomedicina.
Posibles aplicacións médicas
Como proba de concepto, o equipo empregou unha aplicación antifúnxica. Un tratamento deste tipo, moi potente, podería circular por todo o organismo e danar células sas antes de chegar ao foco da infección. Para evitalo, o fármaco modifícase previamente coas sales de tiantrenio, permanecendo inactivo durante a súa circulación. Só ao chegar á zona afectada se activa mediante luz visible. “Non é a aplicación que poida ter o maior impacto, pero si unha demostración sinxela de que o método funciona”, matiza José Luis Mascareñas.
As principais aplicacións poderían orientarse cara a enfermidades tumorais, como o melanoma, ou patoloxías da pel, onde o uso da luz resulta viable. Tamén podería empregarse en enfermidades oculares. “O composto distribúese por todo o corpo sen causar dano, e só se activa no lugar onde se aplica a luz no ollo”, explica.
Unha importante pegada
A investigación do CiQUS atópase aínda nunha fase conceptual e non foi validada en animais. Trátase dunha primeira aproximación que abre novas vías de traballo. “Nós non pretendemos facer ciencia para que chegue directamente aos pacientes, senón para encher o depósito de coñecemento; ese coñecemento podémolo usar nós ou outros grupos do mundo, e así pode ter moito máis valor e mesmo propiciar aplicacións que non visualizamos”, aclara Mascareñas. Dende Galicia, este achado abre novas portas biomedicina. O avance é dobre: por unha banda, introduce unha nova forma de empregar radicais en sistemas vivos; pola outra, propón unha estratexia innovadora para o deseño e aplicación de profármacos. Un punto de partida que podería marcar o futuro das terapias máis precisas e seguras.
Referencia: Photoredox Unmasking of Aromatic C–H Bonds in Living Environments Enabled by Thianthrenium Salts (Publicado en Journal of the American Chemical Society)
