O glioblastoma é o máis común e letal dos tumores cerebrais malignos. O tratamento estándar inclúe os tres eixos terapéuticos actuais: resección cirúrxica, radioterapia e quimioterapia con temozolomida.
Con todo, a pesar da potencia do tratamento, a supervivencia media non supera os 15 meses e apenas un 10% dos pacientes sobreviven máis aló dos 5 anos desde o seu diagnóstico.
A eficacia dos tratamentos é limitada debido á capacidade das células tumorais para invadir e infiltrar o tecido san que as rodea, xunto coa súa resistencia a radio-quimioterapia. Neste sentido, o manexo terapéutico actual do glioblastoma é meramente unha efémera barreira á inevitable recaída tumoral.
Estas limitacións impulsaron a procura de novas aproximacións terapéuticas, principalmente baseadas na identificación de fármacos máis efectivos na erradicación das células tumorais.
Morte celular: a importancia de morrer de forma correcta
A resistencia á morte celular é un dos selos identitarios das células tumorais e un dos principais motivos de recorrencia. De feito, a principal causa do fracaso da quimioterapia é a activación errada da morte celular.
A morte da célula pode ter lugar a partir da activación de diferentes roteiros intracelulares. Unha célula que deixe de funcionar de forma adecuada ten que ser inexorablemente eliminada para asegurar o correcto funcionamento do tecido ou órgano do que forma parte. Por tanto, non é de estrañar que existan diferentes alternativas intracelulares para tal fin. A contorna e o contexto interno da célula xogan un papel central na activación dun determinado mecanismo ou subrutina de morte celular.
O fin último do tratamento antitumoral é eliminar a célula maligna, independentemente da subrutina de morte celular activada. Con todo, o coñecemento básico demostrounos que os roteiros intracelulares activadas serán determinantes, non para a eliminación da célula per se, senón na comunicación intercelular entre a célula moribunda e as súas veciñas. Este diálogo pode ser crítico na progresión do propio tumor.
Neste sentido, e a modo de exemplo, un contexto extracelular proinflamatorio asóciase frecuentemente a unha maior agresividade do glioblastoma. A única subrutina de morte celular que non xera inflamación é a apoptose.
En sentido contrario, a morte celular de tipo necrótico ou necrose xera unha contorna altamente inflamatoria. As células de glioblastoma caracterízanse por sufrir un proceso de morte celular máis próximo á necrose que á apoptose cando se expoñen a diferentes desafíos proapoptóticos.
Dificultades para eliminar as células tumorais do glioblastoma
A apoptose caracterízase pola activación dunha serie de proteínas chamadas caspasas. Estas fragmentan outras proteínas dentro das células, desmantelando de forma ordenada a maquinaria celular esencial para a vida.
Un dos puntos crave durante a apoptose é a rotura do ADN e do núcleo da célula, feito que marca o punto de non retorno da morte celular. Para este fin, as caspasas activan unha proteína que escinde o ADN (unha endonucleasa), coñecida como DFF40/ CAD.
Esta proteína é a responsable última de dous procesos biolóxicos que diferencian a apoptose do resto de mortes celulares: un tipo de degradación específica do ADN e a fragmentación do núcleo da célula.
Na súa forma inactiva, localízase no citoplasma celular. Esta localización é determinante para que poida ser activada por caspasas, tras o cal se dirixe ao núcleo para fragmentar o ADN.
O glioblastoma presenta dúas irregularidades que dificultan que as caspasas activen a proteína mencionada: primeiro, uns baixos niveis de expresión desta endonucleasa respecto a outros tumores; e segundo, unha localización inusual desta proteína no núcleo celular.
Ambas características súmanse impedindo o desmantelamento do núcleo celular e os seus compoñentes. Este escenario dificulta que a célula tumoral moribunda supere o limiar do punto de non retorno que proporcionaría a apoptose.
Fármacos que fragmenten o núcleo das células tumorais: o gosipol
Alentados polo feito de que estas células tumorais seguisen expresando DFF40/CAD, iniciamos a procura de fármacos capaces de activar esta proteína e promover a fragmentación do núcleo celular.
De entre os fármacos testados, o gosipol proporcionounos os mellores resultados. O gosipol é un composto que se extrae da planta do algodón, do xénero Gossypium. Foi illado por primeira vez a finais do século XIX como un pigmento amarelo altamente fotosensible.
É, ademais, un subproducto detectado no aceite extraído da semente da planta do algodón, de uso alimentario. O seu consumo asociouse cunha diminución da fertilidade masculina, suscitando o interese da comunidade científica.
A pesar da súa potencialidade como anticonceptivo masculino, o gosipol nunca chegou ao mercado como tal. Actualmente, é un fármaco experimental amplamente estudado polas súas propiedades antitumorais. O noso laboratorio demostrou que a concentracións elevadas, o gosipol promove a fragmentación nuclear das células de glioblastoma, forzándoas a cruzar o punto de non retorno na morte celular.
O gosipol é o primeiro enlace no achado de novos fármacos útiles na terapia do glioblastoma. Agora sabemos que as limitacións deste tipo de tumor para activar unha apoptose máis aló do punto de non retorno poden ser salvadas mediante a utilización do fármaco adecuado.
Así, ábrese unha nova liña de investigación á hora de desenvolver novos tratamentos e estratexias máis eficaces para este tipo de cancro, actualmente incurable.
Esperamos que nos próximos anos aparezan novos medicamentos con función similar ao gosipol que nos permitan facer fronte aos retos terapéuticos que nos presenta o glioblastoma e, confiemos, outros tumores agresivos.
*Judit Ribas Fortuny é profesora agregada de Farmacoloxía da Universitat de Lleida. Jordi Bruna Escuer é coordinador da Unidade de Neuro-Oncoloxía do Hospital Universitario de Bellvitge-ICO L’Hospitalet, Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL). Víctor José Yuste Mateos é profesor titular da Bioquímica e Bioloxía Molecular da Universitat Autònoma de Barcelona.
Cláusula de divulgación: Victor José Yuste Mateos recibe fondos do Ministerio de Ciencia e Innovación.
Jordi Bruna Escuer e Judit Ribas Fortuny non reciben salarios, nin exercen labores de consultoría, nin posúen accións, nin reciben financiamento de ningunha compañía ou organziación que poida obter beneficio deste artigo, e declararon carecer de vínculos relevantes máis alá do posto académico citado.
