A dor é un mecanismo defensivo que se activa ante estímulos potencialmente daniños, pero non todos somos capaces de sentilo. Certas mutacións fan que algunhas persoas padezan unha insensibilidade conxénita á dor. A maioría non chegan á idade adulta, xa que ao longo dos anos poden sufrir fracturas, queimaduras graves ou afeccións como apendicite ou infartos sen decatarse diso.
Concretamente, estes individuos nacen sen unhas proteínas que pertencen á familia das denominadas “canles de sodio dependentes de voltaxe” ou NaV.
As proteínas NaV funcionan como portas: cando están pechadas, as neuronas da dor atópanse en repouso, pero cando se abren —por exemplo, cando tocamos algo que nos pode queimar— deixan pasar ao interior ións positivos de sodio e esas células nerviosas, denominadas nociceptores, actívanse. Así sentimos dor e, o máis importante, activamos unha resposta protectora de retirada.
Agora, esas mesmas canles de sodio responsables da nosa supervivencia demostraron ter un papel clave como diana terapéutica contra a dor. Tras máis de 20 anos de investigación, aprobouse unha nova molécula que actúa bloqueándoas: a suzetrigina (Journavx, polo seu nome comercial). Nos ensaios clínicos, revelou un gran poder analxésico.
Acertar co NaV adecuado
As nosas NaV, presentes en todas e cada unha das nosas células, difiren levemente entre si segundo o tecido no que se atopen. Por exemplo, no corazón temos os de tipo 1.5, fundamentais para a adecuada contracción do miocardio, mentres que nas neuronas que senten a dor funcionan os NaV 1.7, 1.8 e 1.9. En modelos experimentais, se se bloquea a apertura destes últimos con fármacos ou manipulacións xenéticas, prodúcese un efecto analxésico.
As NaV “específicas de dor” coñécense desde principios do século XXI. Entón, por que se tardou tanto en desenvolver a suzetrigina?
A resposta non é simple, xa que interveñen diversos factores. O proceso de desenvolvemento dun fármaco é longo e, como mínimo, adoita durar uns 10 anos. Tras mostrar eficacia e seguridade en animais, debe pasar tres fases de ensaios clínicos en humanos, con moitas posibilidades que non chegue ata o final. No caso dos analxésicos, a porcentaxe de éxito é incluso menor.
Co composto que nos ocupa, o problema era que os subtipos NaV son moi parecidos estruturalmente. E deseñar un fármaco que interaccione de maneira específica coa NaV de interese (neste caso as NaV 1.7, 1.8 ou 1.9) sen que o faga con ningunha outra (por exemplo, a NaV 1.5 do corazón) é extremadamente complexo.
Este mecanismo “inespecífico” sobre todas as NaV téñeno, por exemplo, os anestésicos locais, como os que nos pon o dentista. É verdade que grazas a eles deixamos de sentir dor, pero tamén nos abandonan as sensacións necesarias para “movernos” correctamente. Quen non saíu algunha vez do dentista coa boca durmida e practicamente sen poder falar?
O uso destes fármacos debe ser sempre localizado nunha zona (onde se inxecta), xa que se se administran en sangue e alcanzan outros órganos como o corazón teriamos un problema. De feito, baixo estrita monitorización, tamén se empregan para o tratamento de certas arritmias.
A natureza achéganos algunhas solucións, e os científicos que estudamos a dor sabemos aproveitalas. Por exemplo, a tetrodotoxina ou TTX é unha toxina producida polo peixe globo cuxo uso controlado a doses moi pequenas está preto de ser aprobado para tratar a dor asociada ao cancro. Sabemos que TTX inhibe selectivamente os subtipos de NaV das vías que transmiten a dor, aínda que a doses altas perde esa selectividade e é mortal.
Tras anos de investigación, puideron desenvolverse moléculas altamente selectivas para NaV1.7 e NaV1.8 que mostraron resultados preclínicos moi prometedores en estudos animais. Os ensaios clínicos para os inhibidores NaV1.7 foron negativos, pero unha molécula selectiva que bloquea as NaV1.8 (o antagonista VX-548, agora denominado suzetrigina) resultou ser bastante eficaz e seguro como analxésico.
Suzetrigina: un fito nun momento de necesidade
Isto é todo un fito despois de 20 anos de fracasos notables en ensaios clínicos de grande envergadura como o dos inhibidores do factor de crecemento nervioso ou os antagonistas do receptor de angiotensina II tipo 2, que provocaron perdas millonarias.
A dor inflamatoria trátase habitualmente con antiinflamatorios non esteroideos como o ibuprofeno ou analxésicos leves como o paracetamol. Con todo, cando a dor é moi severa, hai que recorrer a fármacos opioides, o que deriva en efectos secundarios que limitan o seu uso.
O principal efecto adverso dos opioides, a adicción (tolerancia e dependencia), en combinación cun márketing enganoso e a sobreprescrición, é responsable da “crise de opioides” desatada en Estados Unidos, causante de miles de mortes por sobredoses. Doutra banda, para outros tipos de dor como a neuropática (a que se produce polo dano ou a disfunción do sistema nervioso periférico ou central), nin sequera hai analxésicos claramente eficaces.
Por todo o anterior, os especialistas no tratamento da dor recibiron a aprobación da suzetrigina como un raio de esperanza. Ademais, o mecanismo de acción deste novo fármaco é completamente diferente de calquera dos medicamentos usados ata o de agora: non só toca de modo moi específico a vía somatosensorial encargada de transmitir a dor, senón que o fai na mesma neurona que o detecta.
Prevese que este medicamento se utilice só ou en combinación con antiinflamatorios non esteroideos, pero tamén se expón que substitúan, polo menos parcialmente, aos opioides no tratamento da dor crónica.
Aínda que a súa indicación aprobada é para o manexo da dor poscirúrxica aguda, actualmente estanse levando a cabo varios ensaios clínicos para avaliar a súa eficacia no tratamento da dor neuropática, cuxa abordaxe actual segue sendo limitado.
De momento, queda esperar a ver como se comporta este medicamento na vida real, con poboacións máis heteroxéneas e fóra dunha contorna controlada. Se cumpre coas expectativas de eficacia e non aparecen problemas de seguridade, estaremos ante un dos medicamentos máis usados e vendidos mundialmente.
Os investigadores da dor seguiremos de preto os resultados dos ensaios clínicos para a dor neuropática, xa que podería apoiarse a aprobación desta indicación, onde se necesitan urxentemente novas terapias.
Cláusula de divulgación: As persoas asinantes non son asalariadas, nin consultoras, nin posúen accións, nin reciben financiamento de ningunha compañía ou organización que poida obter beneficio deste artigo, e declararon carecer de vínculos relevantes máis alá do cargo académico citado anteriormente.
