A senescencia é un mecanismo protector para o organismo, pero que pode acabar facilitando a aparición do cancro. Foto: Wikicommons CC BY-SA 4.0.
A senescencia é un mecanismo protector para o organismo, pero que pode acabar facilitando a aparición do cancro. Foto: Wikicommons CC BY-SA 4.0.

A senescencia celular: o gran desafío para entender e tratar o cancro

O director do laboratorio de Células Nai en Cancro e Envellecemento do IDIS de Santiago aborda unha das claves no estudo dos tumores

* Un artigo de

Hai 50 anos, o presidente estadounidense Richard Nixon declarou a “guerra ao cancro”. Seguía así o ronsel doutros exitosos programas que concentraron esforzos para alcanzar un obxectivo que puxese ao país á cabeza do progreso mundial. Anos antes, os recursos puxéronse para desenvolver a bomba atómica e chegar á Lúa. No caso do cancro, a iniciativa pretendía promover centros de investigación que reunisen aos mellores investigadores para atopar tratamentos contra unha enfermidade que supoñía unha ameaza cada vez maior para a sociedade.

Moitos éxitos e fracasos despois, asistimos agora a un novo esforzo por impulsar a investigación biomédica contra o cancro. Esta é a base da iniciativa Grandes Desafíos do Cancro, que comezou en 2015. O seu obxectivo é mellorar a nosa capacidade de prevención, detección e tratamento da enfermidade. Para iso, busca identificar as cuestións clave pendentes de resolver.

Un comité de sabios expón cales son esas grandes preguntas que necesitan ser respondidas antes de continuar avanzando. Un destes grandes retos é entender e explotar no noso favor a senescencia celular.

Que é a senescencia celular?

A división celular é o proceso que fai que unha célula dea lugar a dúas fillas idénticas. Esta é a base da proliferación celular. A senescencia consiste na incapacidade de levar a cabo este ciclo.

Durante a senescencia, as células sofren uns cambios na súa morfoloxía e no seu patrón de expresión de xenes, e mostran unhas secrecións extracelulares (que denominamos SASP). A este estado chégase como resposta a danos na integridade da célula. Diversas agresións celulares poñen en marcha este proceso.

A apoptose (o proceso de ‘suicidio’ celular) e a senescencia celular son os dous programas de defensa esenciais do organismo diante de danos irreparables que poñen en perigo a transmisión íntegra da información xenética e a actividade correcta das células. Se estes mecanismos fallan e permitimos que as células danadas continúen proliferando, as células aberrantes medrarán desordenadamente ata formar un tumor.

Por tanto, os dous son mecanismos de defensa antitumoral esenciais. Aí temos unha primeira razón de peso para considerar que a investigación en senescencia celular é clave para entender o cancro.

Un mecanismo que ‘a priori’ protexe o organismo pode desencadear a aparición de tumores

Durante a vida sucédense todo tipo de agresións ás células e, en moitas ocasións, isto resulta na indución de senescencia. Isto contrasta co feito de que o cancro é fundamentalmente unha enfermidade do envellecemento, moito máis frecuente en adultos e cuxa incidencia aumenta claramente coa idade.

Se un organismo avellentado acumula células que activaron unha resposta de protección fronte ao cancro con éxito, como é que o cancro se dá máis en persoas de idade avanzada cuxos órganos e tecidos estanse xa defendendo? Unha posibilidade é que a acumulación de dano coa idade termine por deshabilitar a resposta protectora da senescencia. Outra, inquietante, é que as células senescentes que non poden dividirse alteren ao resto ata convertelas en tumorais.

Así, o que inicialmente nos protexe podería volverse na nosa contra e facilitar a enfermidade.

As células danadas que disparan a senescencia botan o freo para impedir a súa proliferación descontrolada. Ademais, segregan o SASP para enviar sinais complexos á súa contorna. Cremos que poden estar destinadas a promover a reparación e rexeneración do tecido danado.

Así, unha agresión celular é respondida mediante a parada en seco da proliferación da célula –agora danada– para impedir que poida dividirse ata formar un grupo de células aberrante. Ademais de deixar de proliferar, esas células segregan mensaxes moleculares ao exterior que por unha banda avisan á súa contorna, por outra chaman á reparación e finalmente estimulan a súa propia eliminación.

Este sería o sistema cando funciona á perfección.

Demasiadas agresións ou un sistema ineficaz de eliminación de células danadas pode conducir a unha sinalización de reparación constante e prexudicial que cause enfermidades. Este é o caso de patoloxías asociadas ao envellecemento como a osteoartrite, a fibrose pulmonar e renal, o alzhéimer e o cancro. Coñecemos aspectos desta complexa resposta e temos indicios da asociación entre acumulación de células senescentes e desenvolvemento de enfermidade, pero necesitamos concretar aínda máis como se desenvolve o proceso para entendelo mellor e poder manipulalo no noso beneficio.

En ciencia, o que non se ve non existe. Ou, polo menos, asígnaselle unha menor importancia da que poida ter. No caso da senescencia celular, e tras décadas de estudo, carecemos de “marcadores” específicos do proceso, biomoléculas cuxa aparición se asocie coa aparición da senescencia e a súa evolución. Isto dificulta o traballo no laboratorio e a súa aplicación á enfermidade humana. Debemos avanzar neste aspecto. Para iso, necesitamos empregar todos os recursos que poidan ofrecer diversas disciplinas e que, con enfoques novos, permitan o desenvolvemento de novas ferramentas.

Despois de décadas de estudo, aínda se carece de marcadores específicos no proceso de senescencia

Como eliminar células senescentes

Nos últimos anos aprendemos que é posible eliminar as células senescentes. Isto non parece prexudicar ao organismo e demostrou, de momento en animais, unha capacidade asombrosa para mellorar enfermidades asociadas ao envellecemento. Todas elas teñen como base a acumulación de células senescentes que alteran os tecidos nos que residen e se acumularon.

Unha das aproximacións terapéuticas máis avanzadas, en experimentación clínica en humanos para coñecer o seu potencial terapéutico, son os compostos senolíticos. Esta é a denominación xenérica que reciben os compostos capaces de inducir a morte específica de células senescentes, deixando intactas ás células normais. Pero quizais sexa pouco realista expor unha terapia contra o cancro mediante a administración de senolíticos de maneira preventiva para eliminar estas células danadas, segundo vaian xurdindo, para evitar a súa acumulación. Requirirase moito coñecemento para asegurarse de que unha estratexia así está exenta de perigos e pode usarse sen temor a causar un prexuízo maior que o que se quere evitar.

Científicos de Santiago conseguen matar de forma selectiva as células envellecidas

Unha liña de investigación máis directa para explotar o noso coñecemento da senescencia celular na terapia fronte ao cancro consiste en tentar controlar o crecemento tumoral. Como? Reactivando esta resposta protectora do organismo nas células tumorais que proliferan sen control. Dar con fármacos que induzan este estado de incapacidade proliferativa pode evitar a progresión dos tumores. De feito, reavaliando algúns dos fármacos antitumorais usados na actualidade na quimioterapia, desenvoltos co obxectivo de inducir a morte das células tumorais, atopámonos con que en moitas ocasións inducen senescencia nas células tumorais.

Ata que punto a senescencia é a nosa aliada contra o cancro é algo que polo momento descoñecemos. Unha posibilidade que manexamos é que a indución de senescencia durante o tratamento antitumoral poida limitar a eficacia da terapia. A única célula tumoral boa é a célula tumoral morta, e deixar células tumorais zombis no organismo pode ser beneficioso a curto prazo, pero desembocar en efectos posteriores prexudiciais. Para moitos, as células tumorais senescentes producidas pola quimioterapia supoñen a base das recaídas tan frecuentes en pacientes tras terapia. En moitas ocasións, estas recaídas prodúcense por tumores que mostran unhas características aínda máis agresivas que as orixinais.

National Cancer Institute L en Lb Ovc unsplash.
National Cancer Institute L en Lb Ovc unsplash.

A estratexia “un-dous”

Neste contexto xorde a estratexia “un-dous”. Esta pretende deter: primeiro, o crecemento tumoral mediante a indución de senescencia celular da célula tumoral. Segundo, inducir de forma selectiva a súa morte mediante a aplicación dun senolítico. Esta estratexia comezou xa a ensaiarse en modelos animais de cancro e o que observamos é que o efecto da combinación de quimioterapia inductora de senescencia xunto ao senolítico é máis eficaz que a quimioterapia soa.

Existe un aspecto positivo extra a ter en conta nesta estratexia. Os agresivos tratamentos provocan desagradables efectos secundarios nos pacientes sometidos a quimioterapia. Ao parecer, en moitos casos estes efectos secundarios derivan da indución de senescencia en células non tumorais que quedan danadas. Estas poden ser eliminadas eficazmente polos axentes senolíticos ao mesmo tempo que as tumorais senescentes xeradas pola quimioterapia, o cal podería proporcionar un efecto terapéutico beneficioso con mínimos efectos secundarios.

Todos estes aspectos mencionados no artigo son o obxectivo de multitude de grupos de investigación no mundo. Definir os obxectivos prioritarios desta investigación, expor novas iniciativas para resolver as dúbidas e desenvolver novas e máis eficaces intervencións terapéuticas baseadas no uso da senescencia celular constitúen o esforzo no que se embarcaron numerosos grupos. Estes tratan de reunir forzas en consorcios internacionais multidisciplinares para buscar o apoio financeiro da iniciativa Grandes Desafíos do Cancro, que nos permita dar un gran salto cara a adiante no noso coñecemento e manexo do cancro.


* Manuel Collado Rodríguez é investigador e director do laboratorio de investigación en Células Nai en Cancro e Envellecemento no Instituto de Investigacións Sanitarias de Santiago (IDIS; USC-Sergas).

Cláusula de divulgación: o laboratorio dirixido por Manuel Collado recibe fondos do Ministerio de Ciencia e Innovación ((RTI2018-095818-B-100) (MCIU/AEI/ FEDER, UE).

DEIXAR UNHA RESPOSTA

Please enter your comment!
POLÍTICA DE COMENTARIOS:

GCiencia non publicará comentarios ofensivos, que non sexan respectuosos ou que conteñan expresións discriminatorias, difamatorias ou contrarias á lexislación vixente.

GCiencia no publicará comentarios ofensivos, que no sean respetuosos o que contentan expresiones discriminatorias, difamatorias o contrarias a la ley existente.

Please enter your name here

Este sitio emprega Akismet para reducir o spam. Aprende como se procesan os datos dos teus comentarios.