A palabra colanxiocarcinoma non adoita traer boas noticias. É un termo descoñecido para a meirande parte da poboación, pero cando se escoita, conleva un complicado prognóstico: é o segundo tumor de fígado máis común e, sobre todo, resulta difícil de dobregar. “Moitas veces non se detecta ata que xa está moi avanzado, con metástases”, explica a científica lucense Cintia Folgueira. A investigadora, que actualmente realiza a súa estadía posdoutoral no Centro Nacional de Investigacións Cardiovasculares (CNIC) de Madrid, acaba de participar nun relevante avance no estudo deste tumor, e que lidera Guadalupe Sabio.
A investigación, publicada na revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), describe un mecanismo detectado en modelos de ratos, nos que identificaron unha proteína que, cando se bloquea, reduce a incidencia e progresión do cancro. Os investigadores do CNIC xa conseguiron desenvolver un modelo animal no que se constata a importancia deste factor, xa que os ratos carecen de dúas proteínas (JNK 1 e JNK2). “Estas proteínas actívanse cando comemos demasiado e son responsables, en parte, de que o fígado almacene graxa en exceso (o que se coñece como fígado graxo ou esteatose) e presente resistencia á insulina”, explica Guadalupe Sabio. Resultan, por tanto, “moi importantes para o estudo da obesidade e a diabetes”, engade a cientifica. Neste punto foi relevante o traballo de Cintia Folgueira, que comezou a súa carreira nos equipos de María Luisa Seoane e Rubén Nogueiras, no CiMUS de Santiago, especializados no estudo destas doenzas hepáticas. “Aplicamos a este traballo algunhas das técnicas que xa desenvolviamos en Santiago”, apunta Folgueira. A científica lucense realiza a súa estadía cun contrato posdoutoral do Instituto de Saúde Carlos III, e expón que a publicación do traballo en PNAS supón, “un paso moi importante no currículo”.
Relación cos ácidos biliares
Así, os investigadores atoparon que as dúas proteínas controlan a produción de ácidos biliares no fígado, esenciais para a dixestión adecuada das graxas e a absorción das vitaminas liposolubles (A, D, E e K). “A ausencia no fígado de JNK1 e JNK2 provoca cambios nas encimas encargadas do metabolismo do colesterol e dos ácidos biliares”, salienta Alfonso Mora, outro dos líderes da investigación. “Nos ratos analizados, observamos un exceso de ácidos biliares en sangue”, engade.
A primeira autora do artigo, Elisa Manieri comprobou que, co tempo, esta acumulación de ácidos biliares tiña un “efecto tóxico” sobre o fígado e que os condutos biliares empezaban a proliferar de forma esaxerada o que desencadeaba a formación de multitude de colanxiocarcinomas con marcadores moi similares aos que aparecen en pacientes con este tipo de cancro. De feito, é a primeira vez que se ve en modelos de rato o aumento dun marcador que aparece en pacientes con colanxiocarcinoma. Este feito indicaría que este modelo podería ser unha nova ferramenta á hora de experimentar terapias contra este tipo de tumor.
A partir destes modelos, os investigadores do CNIC, xunto ao laboratorio de Roger J. Davis, da Facultade de Medicina da Universidade de Massachusetts (Estados Unidos), foron quen de atopar unha proteína, PPARα, que é esencial neste proceso tumoral. Esta proteína regula o metabolismo de ácidos biliares e de lípidos do fígado. E atopouse que os ratos que carecen de PPARα “presentan un número de tumores moito menor; case a metade deles, ningún”, engade Alfonso Mora.
Por agora, advirten os autores do traballo, “aínda se descoñece se estes datos poden ser extrapolables a persoas”. Porén, a existencia deste primeiro modelo animal vai permitir o estudo dun tipo de tumor que ata agora só se podía diagnosticar en fases moi avanzadas.
Neste sentido, algúns estudos previos xa mostraron que o bloqueo das proteínas JNK impedía o desenvolvemento de esteatose no fígado. Por mor destes resultados iniciáronse varios ensaios clínicos con inhibidores destas proteínas. Os investigadores conclúen que os novos achados supoñen unha “chamada de atención” sobre estes fármacos. Habería que ser cautos xa que, segundo explica a Dra. Sabio, “a inhibición de maneira continua de JNK pode conducir a efectos secundarios non desexados“. Os investigadores sinalan que hai que estar atentos e vixiar ben que ocorre no fígado daqueles pacientes que están a ser tratados con estes novos medicamentos.
Referencia: JNK-mediated disruption of bile acid homeostasis promotes intrahepatic cholangiocarcinoma (Publicado en PNAS).
