Atopan unha chave que podería pechar a ‘billa’ do alimento ás células tumorais

Arredor do ano 1930, o científico alemán Otto Warburg descubriu como unha serie de cambios metabólicos nas células tumorais e a súa contorna teñen unha clara influencia no desenvolvemento dos tumores e a aparición de metástases. Neste complexo proceso bioquímico xoga un importante papel o lactato e o encima LDHA (xerador do lactato), cuxa maior produción se vincula a un maior ‘éxito’ das células cancerosas. Mais, a pesar de todo o investigado, seguen sen coñecerse ben os factores que regulan a xeración de lactato e os seus efectos nos tumores e a contorna que os ‘alimenta’, o coñecido como estroma. Nesta materia leva moitos anos investigando o equipo que lidera no CiMUS de Santiago o científico Román Pérez, e acaban de dar un importante paso, nun artigo que publica a revista Oncogene: nel describen como a proteína POU1F1, vinculada á produción dalgunhas hormonas, como a do crecemento (GH), induce unha reprogramación metabólica a través da regulación do encima LDHA nas células tumorais e o estroma (contorna que ‘alimenta’ o tumor), modificando deste xeito o seu fenotipo para favorecer a súa progresión.

Para esta investigación, o equipo dirixido por Pérez, no que tamén participaron outros grupos do CiMUS da USC, o IDIS ou o hospital de Gijón, usáronse liñas celulares de cancro de mama, cultivos primarios humanos de tumores de mama e modelos de ratos inmunodeficientes. O equipo xa coñecía, por investigacións previas, que esta proteína POU1F1, ademais de xerarse na hipófise, ou glándula pituitaria, tamén se produce na mama, e observara a súa vinculación unha maior probabilidade e ‘agresividade’ deste tipo de cancros. “Quixemos ver se, ademais, isto estaba relacionado cun cambio no metabolismo das células tumorais”, explica Román Pérez Fernández.

Publicidade

Un taboleiro de xadrez nos tumores

Para explicar a investigación, o científico do CiMUS usa o símil dun taboleiro de xadrez. “Cando estudamos un tumor, ademais das células tumorais hai unha contorna, que coñecemos como estroma, composta por fibroblastos e outras células, que é tamén moi importante para o crecemento do tumor. Aquí xeránse novos vasos sanguíneos e outras estruturas que ‘alimentan’ o cancro. Poderiamos dicir que, se a célula tumoral é a raíña, os peóns, os alfís, as torres e os cabalos son o estroma, que a protexen para que avance”.

Así, neste artigo o equipo constatou, por exemplo, que “o lactato aumenta a proliferación, a migración e a invasión das células do cancro de mama”, segundo explica o primeiro asinante do artigo, Anxo Martínez Ordóñez. Engade que, ademais, o lactato “activa os fibroblastos normais (NAF) en fibroblastos asociados ao cancro (CAF)”, cun metabolismo distinto e que, como adoita acontecer cos tecidos cancerosos, medran dun xeito máis rápido e descontrolado. Este tipo de contornas precisa, pola súa natureza, unha achega moito maior de enerxía, que require por tanto de moléculas como a glicosa. E neste traballo suxeriuse un vínculo entre a maior actividade glicolítica (isto é, de transformación da glicosa en enerxía) e a proteína POU1F1 a través da regulación do encima LDHA.

“Clínicamente, en pacientes con cancro de mama, unha maior expresión de POU1F1 e LDHA relaciónase coa formación de metástases. Os nosos datos indican que POU1F1 induce unha reprogramación metabólica por medio da regulación de LDHA en células tumorais de mama humanas, modificando tanto as características das células cancerosas como dos fibroblastos, e promovendo progresión tumoral”, explica Martínez Ordóñez.

Científicos galegos atopan un mecanismo que propaga o cancro de mama

Para avaliar a hipótese de que POU1F1 podería regular o xene LDHA, comezaron a xerar liñas celulares de cancro de mama con sobreexpresión de POU1F1 e eliminación de LDHA. Despois avaliaron a características clave in vitro da progresión do cancro. Unha vez obtiveron resultados en liña coa súa hipótese, pasaron a modelos in-vivo, para os que usaron ratos inmunodeficientes. “Como esperabamos, POU1F1 aumentou moito o volume do tumor en comparación cos controis. En colaboración co doutor Pablo Aguiar, do grupo de Imaxe Molecular no IDIS, e utilizando imaxes por PET/ CTC, frecuentemente utilizadas na práctica clínica con pacientes, demostrouse unha maior captación de glicosa marcada neses tumores, que diminúe significativamente cando se elimina LDHA. Ademais, a análise de datos de pacientes con cancro de mama demostrou que a expresión de  POU1F1/LDHA asociouse cun peor prognóstico”, engade Román Pérez.

Para finalizar o proxecto e dado que cada vez existían máis evidencias que conectaban a  reprogramación  metabólica coa modulación do  microambiente tumoral, estudaron se o  POU1F1 podía ter un impacto nos fibroblastos. E así foi, demostraron que os fibroblastos normais transformábanse cara a un fenotipo tumoral, colaborando desta forma coas propias células tumorais, inducindo unha maior progresión destas.

Este achado, segundo Román Pérez, expón a posibilidade de que POU1F1 se use como marcador de malignidade tumoral, vinculando a súa presenza en maior medida cun risco de maior ‘agresividade’. E, por tanto, pode abrir a vía a posibles tratamentos. “Se POU1F1 pode regular o lactato, podemos actuar a través, por exemplo, da vitamina D, que ten demostrada unha regulación negativa sobre esta proteína, ou con outros fármacos capaces de regular o metabolismo, ou ben cunha combinación de estratexias… Ábrense opcións moi interesantes que habería que estudar”, resume Pérez Fernández.

Referencia: POU1F1 transcription factor induces metabolic reprogramming and breast cancer progression via LDHA regulation (Publicado en Oncogene).