Unha investigación do Centro de Neurociencias Cajal-CSIC de Madrid descubriu un novo mecanismo que controla como se xeran as células nai neurais adultas durante o desenvolvemento do xiro dentado, unha rexión do hipocampo clave na memoria e a aprendizaxe. En concreto pescudaron como as células nai neurais (proxenitoras das neuronas) alternan entre o repouso e a activación, un requisito esencial para preservar a capacidade rexenerativa do cerebro ao longo da vida. O achado, publicado na revista PLOS Biology, sinala ao xene Sox5 como “gardián” deste equilibrio celular.
O estudo, liderado pola doutora Aixa Morais, responsable do Laboratorio de Control Molecular da Neuroxénese, levouse a cabo en ratos e céntrase nas células nai neurales do hipocampo, unha estrutura do cerebro implicada en procesos como a memoria e a aprendizaxe. Estas células neurais permanecen nun estado de repouso coñecido como quiescencia, no que non son células maduras nin tampouco se dividen para xerar neuronas, pero no que poden activarse cando é necesario. Esta estratexia “de repouso” garante que non se esgoten de forma prematura.
O que non se coñecía ben ata o de agora era que mecanismos aseguran que a súa entrada en quiescencia sexa correcta e reversible. Este traballo do Centro de Neurociencias Cajal achega novas claves, demostrando que o xene Sox5 é crucial para establecer ese estado de repouso de forma equilibrada. Estudos previos demostraran que Sox5 é importante para a neuroxénese adulta, e agora esta investigación mostra que tamén é necesario para a formación das propias células nai neurais durante o desenvolvemento do xiro dentado, unha subrexión do hipocampo.
Unha xanela crítica despois do nacemento
Outro dos achados relevantes do estudo é a identificación dunha xanela temporal crítica durante o desenvolvemento postnatal, concretamente na segunda semana despois do nacemento, na que se establece o equilibrio adecuado entre dous estados de repouso das células nai neurais: un profundo, que as mantén inactivas durante longos períodos, e outro superficial, no que están máis preto de activarse. Durante esta xanela temporal, Sox5 limita a entrada de células nai neurais en repouso superficial, que as fai máis propensas a dividirse. Esta regulación é esencial para evitar unha sobreproducción transitoria de neuronas na mocidade, o que podería esgotar a reserva de células nai, e por tanto, reducir a capacidade de rexeneración do cerebro na vida adulta.
A investigación levouse a cabo en ratos modificados xeneticamente que carecen do xene Sox5. Nestes roedores, as investigadoras observaron que moitas células nai quedan atrapadas nese estado de quiescencia superficial que incrementa a produción de novas neuronas prematuramente e termina por esgotar o reservorio de células nai na etapa adulta. O estudo demostra así que unha activación prematura e descontrolada destas células neurais pode comprometer a súa capacidade para rexenerar tecido nervioso a longo prazo.
Unha vía de sinalización con potencial terapéutico
Os resultados tamén revelan que a vía de sinalización BMP (Bone Morphogenetic Proteins), clave no desenvolvemento embrionario, atópase sobreactivada cando falta Sox5. A vía BMP promove a quiescencia, e en ausencia de Sox5 se desregula e isto impide manter o equilibrio necesario entre repouso e activación das células nai.
Mediante a inhibición farmacolóxica da vía BMP en ratos que carecían de Sox5, as investigadoras lograron reverter parcialmente estas alteracións. En palabras de Paula Tirado, unha das coautoras principais do traballo: “Inhibindo esta vía con pequenas moléculas que inxectamos nos ratos, podemos reverter algunhas das alteracións que provoca a perda de Sox5 nas células nai neurais”. Este achado abre a porta a posibles estratexias terapéuticas dirixidas a modular a vía BMP en contextos de perda neuronal, como o envellecemento ou as enfermidades neurodexenerativas.
Este descubrimento ten implicacións no neurodesarrollo. En humanos, mutacións no xene SOX5 están relacionadas coa síndrome de Lamb-Shaffer, unha enfermidade rara que se manifesta con trastornos da linguaxe, alteracións cognitivas e trazos do espectro autista. Este novo traballo ofrece un marco para profundar nos mecanismos celulares alterados nestes pacientes e explorar enfoques de tratamento no futuro.
Este traballo, levado a cabo integramente no Centro de Neurociencias Cajal do CSIC, mostra a importancia de desentrañar as claves xenéticas que promoven a neuroxénese adulta durante o desenvolvemento e abre a porta ao deseño de estratexias para activar as células nai neurais en situacións de perda neuronal como ocorre en enfermidades neurodexenerativas. Ademais, revela que procesos reguladores que ocorren en etapas moi temperás da vida poden condicionar a capacidade do cerebro para rexenerarse na idade adulta, o que podería ter implicacións en como envellece ou se deteriora o sistema nervioso.
Referencia: Sox5 controls the establishment of quiescence in neural stem cells during postnatal development (Publicado en PLOS Biology)
