En 2018, un equipo coliderado por investigadores do Centro de Bioloxía Molecular Severo Ochoa (CBMSO, CSIC-UAM) observou que a proteína CPEB4 era clave na regulación dos xenes de risco responsables de trastornos do espectro autista (TEA). Agora, un estudo do mesmo equipo, publicado na revista Biological Psychiatry, mostra que esa mesma proteína posúe unha función reguladora similar en xenes de susceptibilidade á esquizofrenia (SCZ), un trastorno psiquiátrico grave que afecta a case o 1% da poboación adulta e que xera anomalías no pensamento e a cognición. Estes resultados suxiren que aquelas terapias que fosen capaces de regular CPEB4 poderían potenciar o efecto beneficioso dos tratamentos antipsicóticos actuais.
Distintas evidencias xenéticas e epidemiolóxicas sinalan que a esquizofrenia é resultado de factores de risco xenéticos e ambientais que alteran o correcto desenvolvemento do cerebro, así como da interacción entre ambos. Dentro dos estudos sobre a súa orixe xenética, nos últimos anos, novas técnicas xenómicas identificaron centenares de xenes de susceptibilidade á esquizofrenia. Con todo, cada unha das variantes de risco nestes xenes, incrementa levemente o risco de desenvolver a enfermidade. Os investigadores destacan como diso se deriva a importancia de investigar proteínas que poidan regular simultaneamente a expresión de múltiples xenes de susceptibilidade a SCZ, independentemente de que ditos xenes estean alterados nos individuos afectados.
Trastornos do espectro autista
A proteína CPEB4 regula a expresión de multitude de xenes necesarios para a actividade neuronal. Xa en 2018, o equipo liderado polo investigador do CBMSO e do CIBERNED José Javier Lucas mostrou que CPEB4 xoga un papel patoxénico importante nos trastornos do espectro autista (TEA). Este traballo, publicado na revista Nature, foi posible ao analizar mostras de cerebro post-mortem de pacientes con TEA, o que permitiu comprobar que esta proteína se atopaba alterada nunha porcentaxe alta de individuos con autismo. Ademais, demostraron que dita alteración é capaz de diminuír a expresión de moitos dos xenes de risco de autismo.
O feito de que a esquizofrenia e os trastornos do espectro autista compartan moitos xenes de susceptibilidade e, por inferencia, mecanismos patoxénicos, levou ao equipo de Lucas a expor a hipótese de que unha alteración de CPEB4 tamén puidese observarse en persoas con SCZ, o que levaría a unha menor expresión de múltiples xenes de risco da esquizofrenia. A demostración desta premisa é o que recolle o traballo presentado agora, cuxa primeira asinante é a investigadora do CBMSO Ivana Ollà, e que foi realizado en colaboración co Instituto de Investigación Biomédica (IRB) de Barcelona, a universidade do País Vasco, a área de saúde mental do CIBER (CIBERSAM) e a Universidade de Cardiff.
A alteración da proteína CPEB4 observada nas mostras de cerebro con esquizofrenia fai referencia a unha inclusión deficiente dun microexón neuronal, é dicir, dun pequeno fragmento de material xenético implicado na codificación duns poucos aminoácidos (os compoñentes básicos das proteínas). Esta mesma alteración é a que se observou previamente nas mostras de pacientes con TEA, polo que estes achados apoiarían aínda máis o paralelismo nos mecanismos moleculares patoxénicos de ambas as enfermidades. “Quedamos sorprendidos ao ver o grao de enriquecemento dos xenes que son regulados por CPEB4 entre os xenes de risco de SCZ”, comenta Claudio Toma, investigador do CBMSO que, en colaboración con investigadores da Universidade de Cardiff, realizou a análise xenética con datos de 67.390 pacientes con SCZ e de 94.015 individuos control procedentes do Psychiatric Genomics Consortium.
Mellorar o efecto dos fármacos actuais
A esquizofrenia trátase cuns fármacos, denominados antipsicóticos, que melloran substancialmente a calidade de vida dos pacientes. “Curiosamente, a alteración da CPEB4 obsérvase só nos individuos que ao momento de falecer non estaban a tomar antipsicóticos”, explica Ollà. Isto suxire que o efecto beneficioso dos antipsicóticos puidese ser en parte debido a que axudan a corrixir a alteración da proteína CPEB4. Doutra banda, non todos os pacientes con SCZ responden por igual ao tratamento con antipsicóticos. “Por iso, en colaboración con outros grupos, estamos a explorar en neuronas en cultivo estratexias moleculares capaces de corrixir a alteración da CPEB4 coa esperanza de que, no futuro, se poidan usar en combinación cos fármacos antipsicóticos para potenciar o efecto beneficioso dos mesmos”, destaca José Lucas.
En definitiva, este traballo revela a alteración de CPEB4 e a consecuente diminución da expresión de xenes de risco de SCZ como un novo mecanismo patoxénico na esquizofrenia, ao mesmo tempo que apoia aínda máis o paralelismo molecular entre a SCZ e o autismo.
