Ata o de agora todos os estudos en xenómica se basearon e utilizaron de referencia a secuencia do xenoma humano producida hai máis de dúas décadas e catalogada como GRCh38 do Proxecto do Xenoma Humano. Naquel momento supuxo todo un éxito e revolucionou a medicina, pero por limitacións tecnolóxicas, algunhas rexións xenómicas quedaron sen resolver, en concreto un 8% do total.
“A secuencia do xenoma de hai 21 anos acertou na maior parte (92%), pero deixou fóra as rexións difíciles que eran altamente repetitivas”, explica á Agencia SINC Evan Eichler, investigador do departamento de Ciencias Xenómicas da Universidade de Washington en Estados Unidos que participou no primeiro borrador. Ademais, non se terminou ningún cromosoma de punta a punta, e persistían centos de lagoas en todo o xenoma.
Agora o Consorcio Telomere-to-Telomere (T2T), do que Eichler é copresidente e que conta coa participación de máis de 100 investigadores de decenas de centros de investigación internacionais, logrou a ensamblaxe de referencia máis completa ata a data para calquera mamífero. Catalogado como T2T-CHM13, representa un paso importante cara a modelos que representen a todos os humanos, o que axudará a mellorar a medicina personalizada, a análise xenética poboacional e a edición xenómica.
“Este proxecto non foi posible ata que a tecnoloxía de secuenciación de fragmentos grandes de ADN non alcanzou un grao de calidade suficiente”, sinala ao SMC España Alfonso Valencia, profesor ICREA, director de Ciencias da Vida no Centro Nacional de Supercomputación de Barcelona (BSC), un científico independente do proxecto.
Segundo o investigador, no presente traballo, financiado polo Instituto Nacional de Investigación do Xenoma Humano (NHGRI, polas súas siglas en inglés), alcánzase un 99% de fiabilidade secuenciando fragmentos que poden ser de ata 200MB de información xenética, equivalentes a un cromosoma humano de principio a fin.
A importancia da secuencia completa
O fito, que se recolle en seis estudos científicos publicados na revista Science, que se suman a outros artigos complementarios en varias outras revistas, supón a finalización, de telómero a telómero –os extremos dos cromosomas–, de todas as bases ordenadas e orientadas de cada cromosoma humano.
Para Eichler, coautor de varios dos traballos, a secuencia proporciona “a primeira visión completa de todos os xenes, engadindo uns 120 novos que codifican proteínas e que non foran caracterizados anteriormente”.
Pero tamén se ofrece, por primeira vez, a visión completa dos centrómeros –as partes do xenoma importantes para a segregación–, e “os brazos curtos acrocéntricos dos cromosomas 13, 14, 15 e 21, onde residen os xenes de ADN ribosómico que son importantes para a produción de proteínas dunha célula”, concreta.
Os científicos dispoñen agora dunha secuencia sen ocos dos preto de 3.000 millóns de bases (ou ‘letras’) do noso ADN, unha información fundamental para comprender todo o espectro da variación xenómica humana, así como as contribucións xenéticas a determinadas enfermidades.
A análise da última versión da secuencia do xenoma contribuirá de maneira significativa ao coñecemento dos cromosomas, incluíndo mapas máis precisos de cinco brazos cromosómicos, o que abrirá novas liñas de investigación. Isto axudará a responder a preguntas de bioloxía básica sobre como os cromosomas se segregan e dividen adecuadamente.
Un paso máis para entender a evolución humana
O consorcio T2T utilizou a nova secuencia como referencia para descubrir máis de dous millóns de variantes adicionais no xenoma humano. Estes estudos proporcionan así información máis precisa sobre as variantes xenómicas dentro de 622 xenes de importancia médica.
“A xeración dunha secuencia do xenoma humano verdadeiramente completa representa un logro científico incrible, xa que proporciona a primeira visión exhaustiva da nosa pegada de ADN”, destaca Eric Green, director do NHGRI, “e esta información fundamental reforzará os esforzos en curso para comprender todos os matices funcionais do xenoma humano, o que á súa vez potenciará os estudos xenéticos das enfermidades humanas”.
Ademais, un xenoma completo mellorará a localización e o descubrimento de variables xenéticas e, ao facelo, “mellorará a nosa capacidade para mapear enfermidades complexas”, engade Eichler.
De feito, a principal aplicación será, por primeira vez, a caracterización de xenes e rexións do xenoma ata o de agora inaccesibles. Proporcionará tamén novos coñecementos funcionais sobre, por exemplo, a segregación dos cromosomas e a división das células.
Por outra banda, como algúns dos xenes importantes para a evolución humana se atopan en rexións onde había lagoas, en principio mellorará a comprensión de como evolucionamos como especie coa caracterización destas rexións.
Os resultados apuntan a patróns máis complexos de variación nos xenes que poden contribuír a crear a especie humana, e poderían explicar a nosa rápida evolución. Por exemplo, revela que algúns xenes asociados a cerebros máis grandes son moi variables, explica Eichler.
Entender as variacións do ADN
A secuencia do xenoma humano será deste xeito especialmente valiosa para os estudos que pretenden establecer visións completas da variación xenómica humana, ou de como difire o ADN das persoas. Estes coñecementos son vitais para comprender as contribucións xenéticas a determinadas enfermidades e para utilizar a secuencia do xenoma como parte rutineira da atención clínica no futuro.
“Ségueme sorprendendo a cantidade de variación que existe entre os humanos nestas rexións máis difíciles do xenoma. A súa taxa de diversidade é moito máis alta, mentres que gran parte do xenoma é practicamente idéntico entre dous humanos. Esas rexións son a excepción”, apunta Eichler. “O feito de que conteñan xenes importantes para a adaptación debe significar que esta variabilidade segue sendo relevante”.
Alfonso Valencia aclara ao SMC España que esta nova versión xa permitiu localizar mutacións e cambios asociados a condicións e enfermidades que ata o de agora non coñeciamos. “É unha información particularmente relevante no caso de enfermidades neurolóxicas relacionadas con duplicacións de segmentos de cromosomas”, recalca.
Para os científicos esta xesta é un novo comezo, e aínda que queda moito por descubrir, a nova secuencia proporciona outro punto de referencia para observar e profundar na xenética que subxace ao noso ser completo.
Referencia: Especial TST na revista Science o 31 de marzo de 2022.
