As enfermidades renais hereditarias atópanse entre as principais causas de doenza renal crónica e son responsables de entre o 10% e o 15% dos casos das terapias de substitución renal en adultos. O grupo de Xenética e Bioloxía do Desenvolvemento das Enfermidades Renais (NefroCHUS) do Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago (IDIS), liderado polo investigador Miguel Ángel García González, foi premiado pola Sociedade Española de Nefroloxía en recoñecemento ás súas investigacións no diagnóstico temperán e terapia xénica en enfermidades renais hereditarias.
O proxecto galardoado pola Fundación SENEFRO pretende atopar biomarcadores de enfermidade renal hereditaria, concretamente na enfermidade poliquística renal autosómica dominante (ADPKD), que axuden a diagnosticar de forma temperá os pacientes ou a predicir a evolución desta patoloxía. “A procura de biomarcadores robustos que permitan estas aproximacións supón unha ferramenta valiosa á hora de comprender, diagnosticar e descubrir opcións terapéuticas para as enfermidades renais”, explica García González.
O estudo desenvolve un método de illamento para glicosaminoglicanos (GAGs), glicoproteínas e vesículas extracelulares en calquera mostra biolóxica, incluída os ouriños, denominado KitGAG e comercializado por Nasas Biotech baixo o nome de EXOGAG. “Este novo método en mostras de ouriños permitiunos identificar novos biomarcadores de prognóstico e diagnóstico de enfermidades renais poliquísticas, baseados nun perfil glicoproteico e vesicular, co fin de anticipar a aparición da enfermidade”, sinala María Pereira Hernández.
Segundo o equipo investigador, a tecnoloxía KitGAG presenta uns beneficios claros para a súa aplicabilidade nun sistema de saúde público. “A capacidade de realizar un diagnóstico rápido, barato e efectivo de múltiples enfermidades mediante unha mesma plataforma tecnolóxica é unha fonte de redución de custos claro para o noso sistema sanitario”, explica María García Murias, unha das investigadoras posdoutorais do proxecto.
Terapia xénica
A nivel clínico, un dos principais problemas da enfermidade poliquística renal autosómica dominante (ADPKD) é o profundo descoñecemento fisiopatolóxico. Actualmente, existe un único tratamento para a enfermidade denominado Jinarc (Tolvaptan) que presenta varias desvantaxes. Por unha banda, os pacientes sofren efectos adversos indesexables que dificultan a súa vida diaria, incluíndo a poliuria, polidipsia e deshidratación. “Ademais de que o tratamento só pode reverter signos a nivel renal, non hepático, unicamente os pacientes con progresión rápida poden acceder ao tratamento, deixando un gran número de pacientes sen tratar”, explica García González.
Debido ao descoñecemento dos mecanismos moleculares que subxacen esta enfermidade e a falta de medicamentos existentes, neste proxecto os investigadores do IDIS expoñen a procura dunha vía alternativa para o tratamento da ADPKD. “O obxectivo é sentar as bases para o desenvolvemento dunha terapia xénica que permita mellorar a calidade de vida dos pacientes”, sinala o equipo investigador do IDIS.
Para o desenvolvemento desta terapia xénica, os investigadores empregan Prime Editing, unha nova tecnoloxía de edición de xenes na que unha proteína endonucleasa chamada Cas9 é capaz de xerar un corte de forma precisa no ADN das células. Este corte xerado é aproveitado por unha reverso transcriptasa, que é unha proteína capaz de retrotranscribir unha molécula de ARN (que actúa como molde) en ADN, para introducir no ADN das células diana unha secuencia de nucleótidos concreta.
Actualmente, o equipo pretende aplicar esta tecnoloxía en dous modelos de rato con enfermidade renal. “Se mediante o uso da ferramenta Prime Editing en modelos de rato, conséguese reverter o fenotipo ADPKD, estaríanse a asentar as bases para, a longo prazo, aplicar esta tecnoloxía en pacientes , e empezar a estudar modelos doutras enfermidades renais hereditarias”, asegura Fernando Gómez García.
A enfermidade poliquística renal autosómica dominante (ADPKD)
A enfermidade poliquística renal autosómica dominante é a máis frecuente entre as renais hereditarias, cunha prevalencia de 1 cada 1000 nados vivos. Trátase dun trastorno que se caracteriza principalmente pola formación e o crecemento bilateral progresivo dun gran número de quistes renais cheos de líquido que alteran a estrutura das nefronas, comprometendo o seu correcto funcionamento a medida que aumentan de tamaño, o que leva ao paciente a unha perda progresiva da función renal e entrada en enfermidade renal terminal ao redor dos 50 ou 60 anos.
Os pacientes requiren terapias renais substitutas, incluíndo a diálise e o transplante de órgano. Ademais, adoitan sufrir outras manifestacións como hipertensión, quistes extrarrenais sintomáticos ou aneurismas intracraneais. Un de cada 600 nados vivos da poboación mundial posúe unha mutación patoxénica nalgún dos dous xenes PKD1 e PKD2, o que a converte nunha das enfermidades xenéticas simples máis frecuentes. “En base á nosa experiencia asistencial en diagnóstico xenético de ADPKD e o descrito na literatura científica, a porcentaxe de casos non resoltos xeneticamente tras a realización de probas xenéticas estándar sitúase en torno ao 13%”, explica María García Murias.
“Aínda que nas últimas décadas a comunidade científica avanzou no coñecemento da ADPKD, os mecanismos moleculares e fisiopatoloxía da enfermidade continúan sen comprenderse. Deste xeito, os pacientes con ADPKD atópanse nunha situación de desamparo na que só poden optar a un medicamento que retarda algúns dos signos clínicos”, asegura García González.
