Unha alteración xenética que afecta o xene VAV1 desempeña un importante papel en tumores derivados dos linfocitos T (linfomas) e o cancro de pulmón, dous tipos de cancros que se caracterizan por ter taxas de supervivencia moi baixas. Esta é a principal conclusión dun estudo liderado polo CSIC.
O grupo de investigación que realizou este traballo, que está formado por científicos do Centro de Investigación do Cancro (CIC) e o Centro de Investigación Biomédica en Rede de Cancro (CIBERONC), descubriu tamén que esta alteración xenética desempeña funciones pro-tumorais diferentes dependendo do tipo de órgano no que xorde. O traballo publícase na revista Molecular Oncology.
“Os estudos recentes de secuenciación do xenoma dun amplo número de tumores revelaron que estes albergan miles de alteracións xenéticas, as denominadas mutacións. Isto creou un novo problema: saber cales son importantes para o desenvolvemento do cancro ou a adquisición das súas propiedades malignas, se o son de forma autónoma ou necesitan outras alteracións xenéticas simultaneamente e se se poden identificar vulnerabilidades asociadas a estas alteracións xenéticas que permitan desenvolver novas terapias antitumorais”, explica Xosé R. Bustelo, que lidera este traballo e é investigador no CIC.
“Os estudos recentes de secuenciación do xenoma dun amplo número de tumores revelaron que estes albergan miles de alteracións xenéticas”
XOSÉ R. BUSTELO, investigador
A maioría destas alteracións xenéticas teñen efectos neutros nas células tumorais e, por tanto, non provocan o desenvolvemento ou a progresión maligna dos tumores que os albergan. Pero moitas das alteracións xenéticas que si teñen un papel relevante en cancro atópanse a moi baixa frecuencia nos pacientes e, como consecuencia, a súa identificación é complexa. Segundo sinalan os investigadores, isto continúa sendo un gran reto científico.
“O xene VAV1 detectábase en tumores derivados de células que, como os linfocitos T (responsables das nosas respostas inmunes), si expresaban de forma normal este xene. Con todo, tamén se detectaba nalgúns tumores que, como no cancro de pulmón, derivaban de células que normalmente non expresaban esta proteína. Isto fíxonos preguntarnos se esta alteración xenética era importante en ambos os casos e, no devandito caso, tentar coñecer os mecanismos que influencian o desenvolvemento destes tumores”, apunta Javier Robles-Valero, científico do CIC e primeiro autor deste traballo.
Outros xenes implicados
O traballo mostra que o espectro de tumores xerados depende da presenza de alteracións xenéticas noutros dous xenes distintos (TRP53 e KRAS). A partir dun modelo de rato modificado xeneticamente que contiña a alteración no xene VAV1, os investigadores puideron determinar o papel deste xene en varios tipos de cancro.
“Demostramos que a alteración xenética en VAV1 non é suficiente para inducir a formación de tumores en ningún órgano dos ratos”
JAVIER ROBLES-VALERO
“Por unha banda, demostramos que a alteración xenética en VAV1 non é suficiente para inducir a formación de tumores en ningún órgano dos ratos. Con todo, cando se combina coa eliminación do xene antitumoral TRP53 provoca o rápido desenvolvemento dun tumor moi específico de linfocitos T coñecido co nome de linfoma periférico de células T. Pero non se detectaron outros tipos tumorais, indicando que a combinación destas dúas alteracións xenéticas só dá lugar a un tipo de tumor”, sinala Robles-Valero.
No caso do cancro de pulmón, os investigadores decidiron comprobar se as mutacións de VAV1 necesitan o concurso de alteracións xenéticas noutros xenes xa que os ratos que posúen alteracións xenéticas que activaban os xenes VAV1 e ao xene protumorixénico KRAS si desenvolven tumores de pulmón.
“Probablemente débese a que, a diferenza da eliminación do xene TP53, a activación do xene KRAS implica a expresión de VAV1 en células de pulmón que, en condicións normais, nunca expresan este último xene”, indica Bustelo.
“Estes modelos animais servirán de base para seguir estudando o desenvolvemento progresivo dos dous tipos de tumores e, sobre todo, para ensaiar novos fármacos fronte a eles”
JAVIER ROBLES-VALERO, primeiro autor do estudo
Estes modelos animais “servirán de base para seguir estudando o desenvolvemento progresivo dos dous tipos de tumores e, sobre todo, para ensaiar novos fármacos fronte a eles, xa que os resultados que achega este traballo permitiron identificar dianas terapéuticas potenciais para acabar os tumores que posúen as alteracións xenéticas no xene VAV1”, conclúe Robles-Valero.
Referencia: Characterization of the spectrum of trivalent VAV1-mutation-driven tumours using a gene-edited mouse model (Publicado en Molecular Oncology)
