Un equipo do CSIC identifica unha nova diana terapéutica do adenocardinoma de pulmón, o tumor máis frecuente neste órgano. Trátase da proteína SOS1, un activador universal de proteínas RAS en células de mamíferos. Detrás deste achado están científicos do Centro de Investigación de Cancro e do Instituto de Biomedicina de Sevilla, ambos asociados ao CSIC. A nova diana terapéutica identificada tamén pode funcionar para outros cancros dependentes de oncoxenes RAS mutados.
RAS é unha familia de proteínas cruciais na sinalización celular, que actúan como interruptores moleculares para regular procesos como a supervivencia, a proliferación e a diferenciación celular. Os oncoxenes RAS mutados son variantes das proteínas RAS que, debido a mutacións xenéticas, están constantemente activados, o que promove o crecemento e a proliferación celular descontrolada. Cando se producen mutacións en xenes como KRAS, as proteínas RAS non responden os sinais de desactivación, o que favorece o desenvolvemento de tumores. As mutacións en KRAS son comúns en cancros de pulmón, páncreas e colon.
Cancro de pulmón en ratos
Neste estudo, os investigadores comprobaron en ratos con adenocarcinoma de pulmón, causado polo oncoxene mutado KRASG12D, que a inhibición farmacolóxica da proteína SOS1 mediante BI-3406 (un inhibidor específico desenvolvido pola compañía Boehringer Ingelheim) produce un bloqueo do desenvolvemento tumoral. O resultado observado é similar ao previamente demostrado mediante a ablación xenética desta mesma proteína desenvolvida no mesmo laboratorio do Centro de Investigación de Cancro, dirixido polo profesor Eugenio Santos.
A ablación xenética é un procedemento experimental que consiste en eliminar ou interromper un xene específico. Neste estudo, utilizouse para comprobar o impacto de eliminar o xene SOS1 e para validar o papel crucial desta proteína no desenvolvemento tumoral, comparando os seus efectos cos resultados obtidos no tratamento co inhibidor BI-3406.
Unha porta aberta a terapias combinadas
Ademais de mostrar baixa toxicidade sistémica nos ratos, o tratamento con BI-3406 non só reduce a carga tumoral intrínseca (características biolóxicas do tumor, como mutacións, perfil de expresión xénica etc.), senón que tamén modula o microambiente tumoral de maneira beneficiosa. Os resultados revelan tamén que a combinación de BI-3406 cun inhibidor (MRTX1133) dirixido especificamente contra a mutación KRASG12D produce efectos antitumorais sinérxicos, o que suxire un potencial significativo para o desenvolvemento de terapias combinadas máis efectivas contra o cancro de pulmón.
Fernando C. Baltanás, un dos autores principais do estudo, resalta que “os resultados obtidos nesta investigación confirman que SOS1 é unha diana terapéutica viable nunha variedade de cancros dependentes dos oncoxenes RAS. Ademais, identificamos unha xanela terapéutica para desenvolver unha intervención farmacolóxica apropiada con inhibidores de SOS1, tanto en monoterapia como nunha combinación de fármacos dirixidos contra mutacións específicas de KRAS. Por tanto, os resultados apuntan a que os inhibidores de SOS1 poderían ser compoñentes válidos en múltiples terapias antitumorais dirixidas”.
O estudo foi realizado en colaboración con investigadores da Universidade de Torino (Italia) e Boehringer Ingelheim (Viena, Austria); e foi financiado por diversas institucións, como o CIBER do cancro (CIBERONC) do Instituto de Saúde Carlos III, o Ministerio de Ciencia, Innovación e Universidades, a Asociación Inés de Pablo Llorens, a Fundación Eugenio Rodríguez Pascual e a Asociación Española Contra o Cancro (mediante o programa Stop Nivel Cancers).
Referencia: SOS1 inhibitor BI-3406 shows in vivo antitumor activity akin to genetic ablation and synergizes with KRASG12D inhibitor in KRASmut LUAD (Publicado en Proceedings of the National Academy of Sciences PNAS)
