Científicos do Instituto de Investigación Sant Pau atoparon que máis do 95% das persoas de máis de 65 anos que teñen dúas copias do xene APOE4 —é dicir, homocigotos de APOE4— mostran características biolóxicas da patoloxía de alzhéimer no cerebro ou biomarcadores desta enfermidade no líquido cefalorraquídeo e a tomografía de emisión de positróns (PET).
O estudo, liderado por Juan Fortea, director da Unidade de Memoria do Servizo de Neuroloxía, revela tamén que aqueles individuos homocigotos para APOE4 desenvolven a patoloxía antes que aqueles con outras variantes do xene APOE. Estes achados, publicados este luns na revista Nature Medicine, suxiren que ter dúas copias do xene APOE4 podería representar unha nova forma xenética da enfermidade de alzhéimer.
“Isto representa unha reconceptualización da enfermidade ou do que significa ser homocigoto para APOE4. Este xene, coñecido desde hai máis de 30 anos, sabíase que estaba asociado a un maior risco de desenvolver alzhéimer. Agora sabemos que practicamente todas as persoas que teñen este xene duplicado desenvolven a enfermidade. É importante porque é entre un 2% e un 3% da poboación”, detalla.
Cambio de paradigma
Sábese que algunhas mutacións en tres xenes, APP, PSEN1 e PSEN2, están implicadas no desenvolvemento da enfermidade de alzhéimer autosómica dominante de inicio temperán: considerada claramente xenética e que pode aparecer a partir dos 40 anos.
Con todo, variantes doutros xenes foron asociadas cun risco aumentado de desenvolver a forma esporádica ou de inicio tardío. Ademais, xa se sabía que o APOE era un dos xenes considerados como o factor de risco xenético máis forte para a patoloxía de inicio tardío. Neste traballo, os investigadores avaliaron os cambios clínicos, patolóxicos e de biomarcadores en homocigotos APOE4 para determinar o seu risco de desenvolver alzhéimer.
Para iso, utilizaron datos de 3.297 doantes de cerebro, incluíndo mostras de 273 homocigotos APOE4 do National Alzheimer’s Coordinating Center (EE UU) e datos clínicos e de biomarcadores de máis de 10.000 persoas, incluíndo 519 homocigotos APOE4 de cinco grandes cohortes multicéntricas de Europa e Estados Unidos de suxeitos con biomarcadores da enfermidade.
Os resultados suxiren que practicamente todos os homocigotos APOE4 mostraban patoloxía e tiñan niveis máis altos de biomarcadores asociados coa enfermidade aos 55 anos, en comparación coas persoas co xene APOE3. Aos 65 anos, máis do 95% dos homocigotos APOE4 mostraban niveis anormais de amiloide no líquido cefalorraquídeo —unha característica patolóxica temperá clave en alzhéimer— e o 75% tiñan exploracións de amiloide positivas.
Estratexias de prevención
Os autores suxiren que a variante xenética do xene APOE4 non só é un factor de risco para o alzhéimer, tal como se pensaba ata o de agora, senón que tamén podería representar unha forma xenética distinta da patoloxía. Para estes expertos, os achados poderían ser útiles para o desenvolvemento de estratexias de prevención individualizadas, ensaios clínicos e enfoques de tratamento dirixidos a esta poboación específica.
“Os datos mostran claramente que ter dúas copias do xene APOE4 non só eleva o risco, senón que anticipa a aparición de alzhéimer, o que reforza a necesidade de estratexias preventivas específicas”, afirma Alberto Lleó, investigador do Grupo de Neurobioloxía das Demencias en Sant.
Víctor Montal, que participou activamente neste estudo durante a súa estancia en Sant Pau e agora analiza a estrutura molecular do xene APOE no Barcelona Supercomputing Center, conclúe que “os resultados salientan a importancia de monitorear os homocigotos APOE4 desde unha idade temperá para intervencións preventivas”.
Referencia: APOE4 homozygozity represents a distinct genetic form of Alzheimer’s disease (Publicado en Nature Medicine)
