Un equipo de investigación multidisciplinar composto por varios institutos do Consello Superior de Investigacións Científicas (CSIC), a Universidade Politécnica de Valencia (UPV) e outras institucións académicas e clínicas, desenvolveu un novo antiinflamatorio con menos efectos adversos e toxicidade que os corticoides e que, a diferenza destes, preserva o sistema inmune innato. O composto, denominado AG5, é un derivado sintético dun composto de orixe vexetal que xa se experimentou en varios modelos animais, comprobando a súa utilidade para inhibir un dos efectos máis graves dos procesos inflamatorios asociados a infeccións como a covid-19, cancro e outras enfermidades inflamatorias crónicas. Os resultados, que inclúen varias patentes, publícanse en Biomedicine and Pharmacotherapy.
Durante a pandemia de covid-19, os ensaios clínicos en pacientes hospitalizados confirmaron que os corticoides como a dexametasona reduciron a mortalidade, pero foron prexudiciais cando se aplicaron ante os primeiros síntomas da infección. Isto débese a que a forte actividade inmunosupresora destes fármacos debilita a resposta inmune primaria, o que provoca un atraso na eliminación da infección e resultados adversos en pneumonías virais graves.
Neste escenario, en marzo de 2020 o Consello Superior de Investigacións Científicas (CSIC) organizou unha Plataforma Temática Interdisciplinar (PTI) denominada Saúde Global, na que colaboran máis de 400 investigadores de 144 grupos de investigación de varias especialidades para abordar os retos que expuxo a epidemia do coronavirus, desde o social ata o terapéutico. Unha das virtudes desta plataforma foi a de poñer en contacto a diferentes investigadores do CSIC, profesores universitarios e hospitais de España, e poñer a súa experiencia, laboratorios e instalacións ao servizo das mellores ideas e iniciativas, seleccionadas por un comité de expertos.
Grazas a esta iniciativa, un equipo multidisciplinar composto por numerosos grupos de investigación de diferentes institutos do CSIC, da Universitat Politècnica de València, así como doutras institucións académicas e clínicas, e liderado polos investigadores do CSIC José María Benlloch (Instituto de Instrumentación para Imaxe Molecular, i3M, CSIC-UPV), e Pablo Botella (Instituto de Tecnoloxía Química, ITQ, CSIC-UPV), presentou AG5, un novo composto antiinflamatorio non esteroideo (AINE) con actividade inmunomoduladora.
Nova clase de antiinflamatorios
Segundo os investigadores do CSIC, a principal novidade de AG5 é que inicia unha nova clase de antiinflamatorios. A diferenza dos AINE, AG5 é capaz de inhibir a tormenta de citoquinas (un dos síntomas máis graves da covid-19 e outras patoloxías, asociada coa hiperreacción do sistema inmunitario) como a dexametasona, pero, a diferenza dos corticoides, conserva adecuadamente a inmunidade innata. Isto é fundamental nas primeiras etapas de calquera infección nova, xa que o corpo necesita desenvolver unha resposta de defensa contra o novo patóxeno, pero tamén no tratamento de numerosos tipos de cancro, nos que a supresión da resposta inmune primaria facilita o desenvolvemento do tumor.
AG5 seleccionouse a través dun coidadoso estudo de detección de derivados estruturais de andrografólido para mellorar a eficacia e minimizar a toxicidade. Os investigadores sosteñen que este novo composto é un potencial substituto da dexametasona (e, en xeral, dos corticoides), con moitos menos efectos adversos e toxicidade, e preservando ademais o sistema inmune innato.
Inhibe a tormenta de citoquinas provocada polo SARS-CoV-2
As probas in vitro demostraron que AG5 é un inhibidor da caspasa-1 (encima implicado na maduración de mediadores do sistema inmune), e é capaz de modular a resposta inmune en procesos inflamatorios asociados a infeccións bacterianas e víricas. Ademais, demostrouse a eficacia terapéutica de AG5 en diferentes modelos animais de inflamación (peixe, cebra e rato), con e sen infección viral asociada. Por exemplo, AG5 é capaz de inhibir a tormenta de citoquinas en ratos humanizados infectados co virus SARS-CoV-2 sen suprimir por completo a resposta inmunitaria.
O equipo de investigación espera que AG5 sexa tamén moi útil no tratamento de enfermidades inflamatorias crónicas como a artrite reumatoide, a enfermidade de Crohn, a inflamación pulmonar e a enfermidade do fígado graxo. Igualmente, AG5 foi proposto para a prevención e o tratamento da tormenta de citoquinas na terapia con células T (CAR-T) para o cancro. Os resultados de AG5 publicáronse na revista Biomedicine and Pharmacotherapy. Ademais, orixinaron unha patente española aprobada en 2023, que actualmente está en fase de extensión en Europa e América do Norte. Recentemente presentouse outra patente europea.
Ensaio clínico para fígado graxo a partir de 2024
Actualmente, a investigación preclínica con AG5 está case completa, incluíndo o estudo toxicolóxico en diferentes modelos animais validados (rato, rata e coello), e o escalado para a produción industrial deste fármaco está en curso. En 2024, o equipo de investigación prevé unha solicitude á Axencia Española de Medicamentos e Produtos Sanitarios (AEMPS) para ensaios clínicos de fase I e II en terapia da enfermidade do fígado graxo.
AG5 é un derivado sulfónico sintético do andrografólido, o principio activo da planta Andrographis paniculata, endémica de certas rexións da India, Sri Lanka e outras áreas do sueste asiático. Desde o punto de vista terapéutico, o derivado sulfónico presenta vantaxes significativas, xa que aumenta notablemente a actividade antiinflamatoria, mellorando tamén o perfil farmacocinético.
Financiación e institucións participantes
Este traballo contou co apoio do Mecanismo de Recuperación e Resiliencia NextGenerationEU a través da Plataforma de Saúde Global PTI+ do Consello Superior de Investigacións Científicas (CSIC), e da Generalitat Valenciana a través do programa “Axudas urxentes para proxectos de investigación, desenvolvemento tecnolóxico e innovación (I+D+i) pola covid-19” con diferentes proxectos, cuxo investigador principal é Pablo Botella (ITQ). Así mesmo, este traballo foi financiado polo Fondo Supera covid-19 (cuxo investigador principal é o doutor Jesús San Miguel, Clínica Universidade de Navarra), e polo Programa Centro de Excelencia Severo Ochoa do Instituto de Tecnoloxía Química (ITQ, CSIC-UPV).
Neste proxecto, ademais do i3M e do ITQ, o resto de institucións participantes son: Instituto de Investigacións Mariñas (IIM-CSIC); Centro de Investigacións Biolóxicas Margarita Salgas (CIB-CSIC); Instituto Nacional de Investigación e Tecnoloxía Agraria e Alimentaria (INIA-CSIC); Centro de Investigación Médica Aplicada (CIMA, Universidade de Navarra); Clínica Universidade de Navarra (CUN); e Instituto Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC, Hospital Universitario Raíña Sofía de Córdoba).
