Un equipo liderado pola doutora María Mayán desde o Centro de Investigación en Nanomateriais e Biomedicina (CINBIO) da Universidade de Vigo (UVigo) descubriu un novo mecanismo molecular capaz de restrinxir a capacidade das células tumorais para reparar o seu ADN, a principal forma de defensa fronte aos fármacos. A investigación, froito de máis de sete anos de traballo e publicada na revista Nature Communications, identifica a proteína conexina 43 como unha nova e potente diana terapéutica capaz de frear o crecemento dos tumores e evitar a aparición resistencia aos tratamentos e, mesmo, revertela cando xa se produciu.
O avance céntrase en tumores cunha mutación no xene BRAF, presente en máis do 60% dos casos de melanoma e en certos cancros de colon, pulmón e mama. Esta mutación activa unha vía que desencadea a proliferación descontrolada e a supervivencia das células tumorais que a posúen. Actualmente existen terapias dirixidas contra este tipo de patoloxías, como os inhibidores BRAF/MEK, “que supuxeron un antes e un despois en oncoloxía”, asegura Mayán. Con todo, con eles “non chegamos a todos os pacientes, porque unha alta porcentaxe son resistentes a estas terapias e, dos que responden, entre un 60% e un 80% tamén acaban desenvolvendo resistencia”.
Un proxecto internacional
Para facer fronte a esta situación, o grupo do CINBIO puxo en marcha un proxecto multidisciplinar e internacional dirixido a atopar unha solución a esta resistencia e avaliar estratexias que permitan evitala. Nel colaboraron 20 centros de investigación europeos, que descubriron un mecanismo que fai as células tumorais máis vulnerables. O estudo contou co financiamento europeo do programa Horizon 2020, do Ministerio de Ciencia, Innovación e Universidades e da Xunta de Galicia.
A proteína conexina 43
O traballo desvela por que estas células tumorais se desfán da proteína conexina 43 para sobrevivir e como, ao restaurala, pódena “desarmar” e conducir á morte celular. O mecanismo demostrou reducir o crecemento tumoral e previr recaídas en modelos preclínicos animais.
Esta proteína interfire coa vía principal que utiliza a célula cancerosa para reparar o dano no seu ADN. Actúa como un freo, obrigando a célula para usar vías de reparación alternativas menos eficaces. Como resultado, o dano acumúlase ata un punto insostible, provocando que a célula entre nun estado de non proliferación —senescencia— ou directamente morra.
Este efecto multiplícase ao combinalo con fármacos que tamén danan o ADN das células tumorais, como os inhibidores de BRAF/MEK, desencadeando o que se coñece como “letalidade sintética”. Os descubrimentos realizados suxiren que a combinación estratéxica de conexina 43 con terapias dirixidas podería previr a aparición de resistencia e, mesmo, inducir a morte de células que xa se volveron resistentes, facéndoas de novo sensibles a terapias dirixidas.
Cabalos de Troia para levar a proteína ás células
Baseándose nestes resultados, o equipo deseñou e patentou unha innovadora estratexia terapéutica para levar a conexina 43 ao núcleo das células tumoraos. Utilizan nanovesículas —pequenas partículas que as células liberan de forma natural— e modifícanas xeneticamente para que actúen como cabalos de Troia, transportando a proteína e tamén o seu ARN mensaxeiro —as instrucións para que a célula produza máis por si mesma—.
Segundo explica María Mayán, “xeramos unha estratexia terapéutica eficaz, demostrada como proba de concepto neste estudo”. Agora “estamos a buscar apoio para poder trasladala e chegar aos pacientes no futuro”.
A coordinadora do proxecto confía en que este avance sente as bases de novos estudos sobre resistencia ao tratamento en cancro, pero tamén para o desenvolvemento de futuras terapias a pacientes con melanoma e outros tumores agresivos. “Aínda que o traballo se enfocou en estudar e combater a resistencia a determinadas terapias, a conexina 43 tamén representa, por si mesma, unha opción terapéutica para este tipo de cancros, non só en combinación con quimioterapia ou terapias dirixidas”. De feito, estudos pendentes de publicación do grupo indican que o seu papel antitumoral é moito máis amplo, tanto noutros tipos de tumores e mutacións como na mellora da eficacia doutras terapias.
Ciencia de vangarda con selo galego
A pesar da dificultade do proxecto, “este traballo serve como exemplo da importancia da investigación feita en colaboración. Sen a axuda e contribucións dos diferentes grupos participantes, sería imposible chegar a estas conclusións e xerar novo coñecemento sobre o cancro”, asegura Mayán.
Doutra banda, destaca o valor de realizar ciencia de vangarda desde España e desde Galicia “non só para mellorar a percepción do país, xerar retorno económico e achegar credibilidade, senón tamén para formar a novos investigadores altamente capacitados. Esta é unha das cousas que me fan máis feliz”. Como exemplo, “dous investigadores predoutorais que comezaron este estudo atópanse actualmente en Londres e Dublín, traballando como investigadores posdoutorais en laboratorios punteiros en cancro. Esperemos que no futuro poidan continuar a súa carreira en Galicia”.
