O melanoma produce a maioría das mortes por cancro de pel. A incidencia mundial segue aumentando e necesítanse tratamentos novos e máis eficaces para aliviar a carga sanitaria da enfermidade. Un avance importante nos últimos anos está no uso clínico de probas xenéticas para buscar mutacións específicas e usar fármacos dirixidos a estas dianas terapéuticas para un tratamento máis personalizado e eficaz.

Ao redor dun de cada dous pacientes con melanoma terá mutacións no xene BRAF. Este xene normalmente produce unha proteína que axuda a controlar o crecemento celular, pero as mutacións fan que as células medren e se dividan sen control, o que ocorre en moitos tipos diferentes de cancro, pero especialmente o melanoma.

Publicidade

O descubrimento das mutacións BRAF levou ao desenvolvemento de terapias para inhibir a súa función. No últimos 10 anos, o tratamento estándar para o melanoma foi atacar simultaneamente as mutacións BRAF e MEK. Estes dous xenes forman parte da vía de sinalización MAPK, que, no cancro, se reconfigura para impulsar un crecemento descontrolado. Atacando dous puntos críticos diferentes na mesma ‘cadea de dominó’ molecular axuda a atrasar ou deter o crecemento do cancro.

A pesar dunha excelente resposta inicial ao uso combinado de inhibidores de primeira xeración, ao redor do 50% dos pacientes con melanoma con mutacións BRAF recaen nun ano. O cancro adquire resistencia aos fármacos, atopando outras formas de reactivar a vía MAPK a través de varios mecanismos.

“A resistencia é un gran problema clínico porque ocorre en case todos os pacientes con mutacións en BRAF baixo terapia con inhibidores de BRAF/MEK. Existen poucas ou ningunha alternativa terapéutica. Hai unha necesidade urxente de comprender os diferentes mecanismos subxacentes e atopar novas estratexias para abordar a constante evolución da enfermidade”, afirma Francisco Aya Moreno, oncólogo que recentemente obtivo o seu doutoramento no Centro de Regulación Xenómica (CRG) de Barcelona.

Cambios para futuras estratexias terapéuticas

Un estudo publicado recentemente na revista Cell Reports explica un dos mecanismos usados polo melanoma para desenvolver resistencia aos fármacos. En resposta ao tratamento, os melanomas “rompen” partes do seu xene BRAF, tamén coñecido como unha deleción xenómica. Isto axuda ao tumor para crear versións alternativas da proteína (altBRAFs) que carecen de rexións ás que se dirixen os inhibidores de BRAF, reactivando a vía MAPK e facendo que os fármacos sexan menos eficaces. O achado foi consistente en varios modelos de laboratorio e mostras tumorais de pacientes.

Os achados son importantes porque se pensaba que os altBRAF se fabricaban a través de splicing, un proceso biolóxico que as células usan para sintetizar diferentes proteínas do mesmo xene. O descubrimento que indica que as delecións xenómicas, e non o splicing, son a causa da creación de altBRAFs, cambia o enfoque de futuras estratexias terapéuticas.

“Durante anos, soubemos que algúns pacientes producen altBRAF e que estes axudan ao cancro para resistir á acción dos fármacos, pero non entendiamos o mecanismo responsable. Saber que as delecións xenómicas son a causa abre novas vías para desenvolver terapias que poderían axudar de forma máis eficaz aos pacientes con mutacións BRAF”, explica o profesor de investigación ICREA Juan Valcárcel, coautor do estudo e investigador do Centro de Regulación Xenómica.

Inesperadamente, o estudo atopou as mesmas delecións xenómicas en melanomas que aínda non foran tratados coa combinación de fármacos. Noutras palabras, os melanomas desenvolven, de forma natural, uns mecanismos que imitan a resistencia aos fármacos, mesmo sen estar expostas a eles. O achado permite mellorar a eficacia das terapias de primeira liña, por exemplo, identificando estes mecanismos de resistencia con cribados xenéticos.

Aínda máis sorprendente, o estudo tamén mostra que as delecións xenómicas poderían ser un mecanismo de oncoxénese e resistencia máis estendido do que se cría. Aínda que é pouco común, os autores do estudo atoparon evidencia de delecións xenómicas en melanomas cun xene BRAF que funciona normalmente, así como noutros tipos de cancro, incluído o cancro de pulmón de células non pequenas, o cancro de mama, o cancro de ril e o cancro de próstata.

Os achados poderían estender a proporción de pacientes que se beneficien de tratamentos que actualmente se atopan en desenvolvemento clínico. “Hai unha clase emerxente de fármacos coñecidos como inhibidores RAF de segunda xeración. A diferenza dos inhibidores de BRAF, estes fármacos teñen un amplo espectro e, por tanto, poderían inhibir a función dos altBRAFs. Os ensaios clínicos que avalían a súa eficacia tamén deberían ampliarse para incluír a pacientes con melanoma cun xene BRAF que funcione normalmente, e posiblemente a outros tipos de cancro que expresen altBRAFs”, explica Aya Moreno.

“Foi inestimable a oportunidade de abordar esta investigación coa perspectiva dun médico e dun científico. Permitiunos descubrir non só como os melanomas crean resistencia ao tratamento, senón tamén como este coñecemento podería conducir a terapias máis eficaces para os pacientes. Esta fusión de diferentes coñecementos é vital para lograr un progreso real na nosa loita contra o cancro”, conclúe o investigador.