O medicamento moderno enfróntase a un abismo silencioso pero letal, o da resistencia aos antimicrobianos. As bacterias evolucionan e desenvolven resistencias máis rápido do que somos capaces de atopar novos fármacos para combatelas. Pero algo está a cambiar.
A bioloxía, a química e a intelixencia artificial empezaron a confluír nunha nova forma de buscar antibióticos, capaz de explorar un universo de moléculas que ata o de agora resultaba inabarcable. Despois de décadas de poucos avances, os algoritmos prometen acelerar un proceso que tradicionalmente requiriu anos de investigación e enormes cantidades de recursos.
A chegada da Halicina
O gran punto de inflexión mediático e científico nesta disciplina produciuse en 2020. Un equipo liderado por James J. Collins, catedrático no MIT e pioneiro da bioloxía sintética, presentou ao mundo a Halicina. Por primeira vez, un modelo de aprendizaxe profunda (deep learning) identificara unha molécula capaz de exterminar patóxenos altamente resistentes a partir dun rastreo masivo mediante simulación por ordenador.
“Cando presentamos a Halicina, demostramos que a aprendizaxe profunda podía utilizarse como unha ferramenta para descubrir novos antibióticos e explorar un espazo químico moito máis amplo. Demostramos que a clave residía en integrar a intelixencia humana coa intelixencia das máquinas”, lembra J. Collins sobre aquel fito en conversacións con SINC.
Aquel descubrimento non só reavivou o interese académico, senón que impulsou á grande industria farmacéutica a adoptar estas ferramentas computacionais e a interesarse de novo por un sector historicamente desatendido pola súa baixa rendibilidade.
O uso da IA xenerativa
Seis anos despois daquela demostración, o campo experimentou unha transición cara á IA xenerativa. En lugar de limitarse a clasificar ou filtrar bibliotecas de moléculas coñecidas, os investigadores empregan modelos xenerativos para deseñar estruturas totalmente creadas desde cero.
“Permítenos explorar un espazo químico enormemente maior. Antes faciamos cribados por computador sobre bibliotecas existentes de centos ou miles de millóns de compostos. A IA xenerativa permítenos ir máis aló e penetrarnos no vasto espazo de moléculas posibles que nin sequera foron identificadas ou sintetizadas aínda”, explica Collins.
Entre os achados máis inesperados desta nova era, o investigador destaca a capacidade dos modelos para identificar compostos con mecanismos de acción completamente novos contra bacterias resistentes, así como o uso da IA para achegar explicabilidade ao proceso biomédico. Con todo, o científico do MIT sinala un obstáculo crítico que emerxeu coa chegada dos modelos xenerativos: a síntese química.
“Descubrimos que a capacidade actual do mundo para sintetizar compostos novos non é tan boa como esperabamos. Ese é hoxe o principal pescozo de botella: a IA está a deseñar compostos moi interesantes, pero en moitos casos somos incapaces de sintetizalos no laboratorio de forma rápida, económica e masiva, polo que non podemos probalos nin validalos”, lamenta.
A creación de Phare Bio
Para superar este ‘val da morte’ traslacional, Collins promoveu a creación de Phare Bio, unha entidade sen ánimo de lucro que busca levar as moléculas máis prometedoras ata a fase clínica. “Estamos a traballar no desenvolvemento de análogos da Halicina para tratar Helicobacter pylori e colaboramos con diversos socios para facer avanzar outros candidatos. Son probablemente os proxectos máis próximos á fase clínica”, revela.
Pero chegar ata aí require financiamento. Collins estima que serían necesarios uns 20.000 millóns de dólares durante as próximas dúas décadas para abordar a crise, unha cifra que, segundo lembra, equivale aproximadamente ao 2% da fortuna do primeiro billonario do mundo.
Cazar fármacos no pasado evolutivo
Se o traballo de Collins abriu a porta ao cribado masivo informático e ao deseño desde cero, o laboratorio que dirixe César de la Fuente, a cargo do Machine Biology Group na Universidade de Pensilvania, estendeu as fronteiras da bioloxía computacional cara á arqueoloxía molecular e a árbore da vida.
“Levo máis dunha década neste campo. Ao principio había moito escepticismo sobre a aplicación da IA á bioloxía pola súa elevada complexidade. Empezamos utilizando algoritmos de computación evolutiva e recoñecemento de patróns; máis adiante incorporamos deep learning e, finalmente, IA xenerativa“, repasa De la Fuente nunha charla presencial con SINC.
A aceleración foi radical, xa que tarefas de minería computacional sobre miles de xenomas e metaxenomas que antes requirían anos de análise manual agora execútanse en cuestión de minutos. Unha das achegas máis singular do grupo de De la Fuente foi a exploración do xenoma extinto como fonte inesgotable de código antimicrobiano. A través do seu modelo de IA denominado APEX, o equipo rastrexou a información xenética de organismos ancestrais para recuperar péptidos terapéuticos.
A investigación do xenoma extinto
“Investigamos no mamut lanudo, no preguiceiro xigante, en elefantes extintos, pingüíns, árbores de magnolia, arquexas e fungos. Comezamos explorando o proteoma humano, logo pasamos a homínidos arcaicos como os neandertales e posteriormente desenvolvemos APEX para explorar as tres ramas da árbore da vida”, detalla o científico español.
Froito desta prospección prehistórica, o laboratorio conta xa con preto de 200 moléculas candidatas en fase preclínica. Compostos bautizados como a mamutucina (procedente do mamut) ou a elefasina (do elefante antigo) mostraron unha elevada eficacia reducindo infeccións en modelos animais, segundo revela.
O seguinte paso técnico no seu laboratorio é o modelo Apex Oracle, deseñado para anticiparse á aparición de resistencias bacterianas mediante o deseño computacional de fármacos completamente novos a partir do xenoma dunha patóxeno diana en apenas catro ou cinco minutos.
O impacto da IA na química
A esta corrente súmase a perspectiva de Jean-Louis Reymond, profesor de Química na Universidade de Berna e referente mundial na exploración computacional do chemical space ou universo de moléculas posibles. Cunha dilatada traxectoria na creación de bases de datos virtuais para acelerar o descubrimento de fármacos, Reymond destaca que a IA permite integrar o coñecemento previo e aumentar a taxa de acerto (hit rate) no laboratorio.
Segundo o químico suízo, os algoritmos axúdannos a “favorecer a sorte“, abrindo roteiros cara a arquitecturas inéditas e filtrando candidatos cun criterio moito máis intelixente, aínda que a proba experimental siga sendo imprescindible.
Da computación á realidade médica
A pesar dos espectaculares avances dixitais, os tres investigadores coinciden en que o sistema se enfronta a un embude estrutural cando os candidatos abandonan as primeiras fases do laboratorio. A capacidade computacional para xerar e seleccionar moléculas excedeu con fartura a capacidade económica e loxística da validación médica real. César de la Fuente subliña que, aínda que a IA acelera enormemente a fase preclínica comprimindo o descubrimento inicial de seis ou sete anos a horas ou minutos, o embude estréitase drasticamente nos ensaios clínicos en humanos.
“Existen iniciativas computacionais para optimizar ensaios e simular ‘pacientes virtuais’, pero aínda están en etapas iniciais”, apostila. Predicir nun computador ou nunha placa de Petri como actuará un composto nun organismo vivo, a súa toxicidade e como o procesará o corpo segue entrañando unha enorme complexidade biolóxica.
Os riscos do proceso
A isto engádese un factor crítico: os algoritmos son vulnerables se se adestran con datos defectuosos. Para De la Fuente, a clave de que os seus modelos acerten en máis do 90% dos ensaios de laboratorio ao buscar antibióticos é que os alimentan só con datos propios e rigorosamente controlados. Este método impecable foi a base para crear Eden, unha potente ferramenta de IA adestrada en ADN (xunto a Basecamp Research) orientada ao deseño de novos antibióticos e terapias xénicas.
Pola súa banda, Jean-Louis Reymond introduce unha advertencia fundamental sobre os riscos no adestramento destas ferramentas: a sobrealimentación ou o bucle endogámico de datos. Para o experto, adestrar a unha IA con datos xerados polo propio algoritmo degrada as predicións, nun efecto equivalente a “facer a foto da foto dunha foto“. Por iso, o verdadeiro reto da química computacional non reside en xestionar volumes masivos de información, senón en lograr que os modelos sexan precisos traballando con conxuntos de datos reducidos, que é a realidade habitual na investigación biomédica.
Na mesma liña, James J. Collins destaca que os algoritmos actuais son moi bos facendo predicións xerais, pero seguen a cegas en propiedades clave do comportamento farmacolóxico. Hoxe faltan datos experimentais fiables para predicir se unha molécula disolverase ben, como se metabolizará ou se será capaz de penetrar a coraza biolóxica de patóxenos letais como Pseudomonas aeruginosa ou a tuberculose resistente. Producir esa información experimental no laboratorio é, para o impulsor de Phare Bio, o paso imprescindible para que a IA dea o seu próximo gran salto.
Pódese patentar unha molécula ‘resucitada’?
A carreira tecnolóxica polos novos antibióticos discorre tamén por canles económicas e regulatorios sensiblemente distintos a ambos os dous lados do Atlántico. Mentres Estados Unidos mobiliza grandes volumes de capital risco e iniciativas de transferencia privada, Europa destaca por unha sólida rede académica e infraestruturas de ensaios clínicos, aínda que acusa un menor investimento en fases temperás. De la Fuente insiste en que, para competir internacionalmente, países como España deben elevar o investimento público e privado en I+D cara ao 3% do PIB mediante pactos de Estado duradeiros.
Pola súa banda, desde a perspectiva europea, Reymond sostén que normativas como a AI Act non penalizan o sector, xa que a investigación biomédica segue rexida por estándares globais de saúde humana e o factor diferencial segue sendo a creatividade do investigador.
No ámbito legal e de propiedade intelectual, o uso de computadores para recuperar o código xenético de seres extintos ou deseñar moléculas desde cero expón importantes dúbidas sobre a patentabilidade e a autoría das creacións. A lei impide patentar o que xa existe na natureza, pero o marco normativo aínda se atopa definindo os precedentes para protexer os algoritmos e as estruturas puramente sintéticas.
Para concluír, os tres expertos coinciden en que o descubrimento de moléculas cambiou para sempre. No entanto, os científicos cren que a verdadeira vitoria non se medirá en potencia informática nin en publicacións académicas. O fito definitivo chegará o día en que o primeiro antibiótico deseñado e perfeccionado por unha intelixencia artificial supere os ensaios clínicos, reciba o visto e prace regulatorio e comece a salvar vidas nos hospitais.
