Unha tese da UVigo caracteriza as mutacións causantes da hipertensión arterial pulmonar

O diagnóstico é lento e, a día de hoxe, a curación pasa polo dobre transplante de pulmóns-corazón

Mauro Lago, no laboratorio da Universidade de Stanford no que realiza a súa estadía de posdoutoramento. / DUVI

A hipertensión arterial pulmonar (HAP) é unha doenza cardiovascular rara na que as células das arterias precapilares pulmonares proliferan de forma anormal, o que provoca que aumente a resistencia vascular pulmonar, xerando estrés sobre o corazón  e, en consecuencia, que o ventrículo dereito se agrande (hipertrofia cardíaca dereita). “Todo este proceso pode derivar, a medio-longo prazo, en fallo cardíaco dereito, que é a causa da morte na maior parte dos casos”, sinala o investigador Mauro Lago, que centró na HAP a súa tese de doutoramento. O estudo foi realizado no seo do Laboratorio de Enfermidades Raras do Centro de Investigacións Biomédicas, Cinbio, baixo a dirección da profesora Diana Valverde, directora do laboratorio, e contou coa colaboración de 43 investigadoras e investigadores de Europa e Estados Unidos. 

Con este estudo logrouse, por unha banda, coñecer mellor a xenética desta enfermidade, ata o punto de chegar a caracterizar diferentes mutacións xenéticas como principal causa da doenza e, da outra, acadáronse, a través do emprego de microARNs como biomarcadores, novos avances que facilitan a diagnose temperá, un importante avance xa que, debido a que os síntomas iniciais son difusos e compartidos con enfermidades moito máis comúns, tarda de media dous anos en acadarse.

Unha doenza maiormente de mulleres

A HAP ten en España unha prevalencia de 1,5 casos por cada 100.000 persoas. Afecta maiormente a mulleres nunha ratio de 1,7:1 fronte aos homes. “Ten unha base xenética complexa, con máis de 16 xenes implicados con distintos niveis de evidencia, sendo o BMPR2 o máis importante”, subliña o investigador, ao que engade que a demora no diagnóstico “repercute en que os doentes comezan a tratarse tarde e teñen un peor prognóstico e calidade de vida”, recalca Lago.

A día de hoxe a curación pasa, “única e exclusivamente”, polo dobre transplante de pulmóns e corazón, algo ao que non todos os doentes poden aspirar. No resto dos casos trátanse soamente os síntomas, “polo que, por norma xeral, a enfermidade segue progresando”. Malia a dificultade do tratamento, a esperanza de vida incrementouse bastante, pasando dos tres-cinco anos dende o comezo dos síntomas a máis de sete na actualidade. “Podemos dicir que a investigación está a dar os seus froitos”, recalca o autor da investigación.

“A análise da supervivencia según a localización das mutacións pode ter derivadas no tratamento dos pacientes”

MAURO LAGO, investigado

Entre as conclusións máis relevantes do estudo destaca a caracterización das mutacións en TBX4, “a segunda causa máis común de HAP pediátrica”. Atopouse que as mutacións neste xene poden producir a perda de función completa da proteína ou unha ganancia de función. “Ademais, ao recrutar a maior cohorte de doentes con estas mutacións, puidemos, por primeira vez, facer correlacións xenotipo-fenotipo, o que nos permitiu analizar a supervivencia en función da localización das mutacións e da súa función”, explica Lago, resaltando que isto pode ter derivadas no posible tratamento dos pacientes, xa que, en función da localización da mutación, o equipo médico poderá coñecer mellor a prognose e adecuar os tratamentos.

Imaxe de inmunofluorescencia: en verde TBX4, en azul marcaxe nuclear e en vermello marcaxe de membrana plasmática.

Mutacións de ganancia

Por outra banda, a investigación permitiu confirmar que a perda de función é o mecanismo principal das mutacións en TBX4, pero tamén se atoparon mutacións de ganancia, que era algo que non se agardaba e que abre novas vías para tratar os doentes con mutacións neste xene, “xa que agora sábese cales son os defectos a corrixir”. Ademais, analizaron tamén cales son as zonas críticas do xene e, de xeito pioneiro, contaron para facelo cunha cohorte de doentes grande abondo para poder comparar a súa supervivencia coa de doentes con mutacións noutros xenes, así como para ver cales son as características clínicas máis comúns nestes pacientes. “Desta forma describimos como as mutacións nas distintas rexións da proteína producen HAP en idades máis temperás ou máis avanzadas, e como as mutacións na rexión de unión ao ADN teñen unha peor supervivencia”, recalca o investigador, quen pon en valor o labor de Matina Prapa, que foi a médica encargada de recompilar toda a información clínica cos datos da funcionalidade.

De Vigo a Stanford pasando por Cambridge

Graduado en Bioloxía, Máster en Biotecnoloxía Avanzada e doutor en Bioloxía pola Universidade de Vigo, Mauro Lago arrancou este estudo no Cinbio e conseguiu os primeiros avances significativos no laboratorio de Nick Morrell da Universidade de Cambridge, onde realizou unha das súas primeiras estadías internacionais como investigador.

Agora, convertido xa en doutor, acaba de incorporarse ao laboratorio de Marlene Rabinovitch, na Universidade de Stanford, en Estados Unidos. Trátase dun equipo multidisciplinar e alí o seu traballo centrarase en estudar os mecanismos moleculares da HAP. “Sigo traballando con TBX4 para descifrar o efecto que teñen as mutacións na arquitectura do ADN, para o que, maiormente, combino transcritómica e epixenómica”, explica o investigador, ao que engade que tamén colaborará noutros proxectos do laboratorio como a resposta ao fluxo turbulento en modelos de arterias impresos en 3D.

A idea inicial é realizar en Stanford unha estadía de cando menos dous anos, pero é consciente de que, o máis probable, é que se prolongue. “Se todo vai ben espero ser capaz de volver a Galicia directamente ou, cando menos, a Europa”, onde agarda poder chegar a liderar o seu propio grupo de investigación, aínda que admite que nunca se sabe como pode derivar a traxectoria profesional, sobre todo nunha zona con empresas innovadoras potentes como é a baía de San Francisco. “Ao contrario ca en España aquí as empresas compiten polas persoas que acaban de doutorarse e polas que estamos a facer o posdoutoramento ofrecendo salarios moi competitivos”, recalca o investigador.

DEIXAR UNHA RESPOSTA

Please enter your comment!
POLÍTICA DE COMENTARIOS:

GCiencia non publicará comentarios ofensivos, que non sexan respectuosos ou que conteñan expresións discriminatorias, difamatorias ou contrarias á lexislación vixente.

GCiencia no publicará comentarios ofensivos, que no sean respetuosos o que contentan expresiones discriminatorias, difamatorias o contrarias a la ley existente.

Please enter your name here

Este sitio emprega Akismet para reducir o spam. Aprende como se procesan os datos dos teus comentarios.