*Un artigo de

A crise sanitaria desencadeada polo SARS-CoV-2 rouboulle protagonismo a outros virus de transmisión respiratoria, como a gripe estacional. De feito, as medidas para previr os estragos da covid-19 nos dous primeiros anos de pandemia causaron como efecto colateral unha desaparición do pico invernal de influenzavirus en 2021 e un atraso anómalo do pico estacional en 2022, que se alcanzou na primavera, como ilustra a figura de abaixo.

A xulgar polos datos do hemisferio sur, durante a tempada invernal 2022-23 haberá gripe no norte. O custo en mortalidade e baixas laborais que produce non se pode desdeñar. O inverno de 2017-18, por exemplo, deixou uns 15.000 falecidos en España. A nivel global, a cifra oscila entre os 290.000 e os 650.000, segundo a Organización Mundial da Saúde.

Datos do sistema de vixilancia epidemiolóxica global de virus de gripe A (tons azuis) e B (tons laranxa) mostrando os picos invernais no hemisferio austral (zona Oceanía) e boreal (zona Europa suroccidental). Obsérvese a ausencia de pico epidémico en 2021 como consecuencia da crise da covid-19 e o seu regreso (anormalmente tardío en Europa, máis primaveral que invernal) en 2022. Datos: OMS/GISRS (Global influenza Surveillance & Report System). Global Influenza Surveillance and Response System / OMS, Author provided

Por que hai que vacinarse cada ano?

É absolutamente recomendable inmunizar anualmente á poboación vulnerable e ao persoal sanitario. Pero por que a vacina da gripe ten sona de mostrar unha eficacia limitada?

O causante da gripe é un virus de ARN, pero moi distinto dos coronavirus. O seu xenoma ten a particularidade de estar fragmentado en oito anacos, mentres que calquera outro virus o presenta dunha peza. Ademais, o seu ARN ten máis propensión a mutar: en comparación, un coronavirus é relativamente estable, a pesar da constante aparición de novas variantes.

Esta capacidade de xerar variación xenética maniféstase especialmente nos antíxenos (as substancias que producen anticorpos) das súas espículas; en concreto, na chamada hemaglutinina (HA), a proteína da superficie do virus. Do mesmo xeito que a proteína S do SARS-CoV-2, constitúe estruturas protuberantes que recoñecen os receptores celulares das nosas mucosas respiratorias para iniciar a infección.

Aínda que o virus ou a vacina xeren memoria inmunitaria, o próximo inverno pode chegar unha versión do patóxeno cunha nova cara molecular que xa non é recoñecido e neutralizado polos anticorpos e células de memoria xerados en tempadas anteriores. Este fenómeno chámase deriva antixénica, do inglés antigenic drift. Non é outra cousa que a evolución natural do virus para evadirse da presión selectiva que exerce a inmunidade xerada na poboación polas súas versións anteriores.

Non hai que confundir a deriva antixénica, que ocorre tanto en virus de gripe A como B, co salto antixénico (antigenic shift), característico dos virus A. Este último ocorre por combinación de fragmentos xenómicos entre un virus de orixe animal (zoonótico) e un humano, causando a aparición de novos tipos con potencial pandémico. Isto ocorreu por última vez en 2009 e previamente desencadeou pandemias históricas como a de 1918.

A rápida deriva antixénica é, por tanto, a responsable de que nos teñamos que vacinar cada ano e de que ás veces a eficacia da vacina non sexa moi alta (30%-70%). Desde que se decide a súa formulación ata que se administra pasan meses que xogan en favor dun virus eternamente cambiante.

Como matar todos os paxaros dun tiro

Sería posible unha vacina universal contra a gripe? Se xerásemos inmunidade cara ás rexións menos variables das espículas, aquelas que non poden cambiar porque o virus perdería a súa capacidade infectiva, a vacina previría contra todas as variantes e a súa posible deriva. E o que é máis: nunha situación óptima, tamén o faría contra novos tipos A potencialmente pandémicos ou contra zoonoses infrecuentes en humanos pero graves, como a gripe aviaria H5N1.

A capacidade de cambiar do virus concéntrase na cabeza da espícula de hemaglutinina, a parte máis exposta. A zona exterior do virus é o que ve o noso sistema inmunitario a nivel molecular, xerando anticorpos e resposta celular fronte a ela, pero tamén onde se produce a enorme variabilidade que describimos.

A esperanza radica en detectar rexións pouco cambiantes nesa zona. Un grupo de investigadores de Chicago atopou no soro de afectados pola pandemia de 2009 anticorpos con capacidade de neutralización moi ampla dirixidos precisamente ás escasas áreas de baixa variabilidade. En consonancia co anterior, unha estratexia vacinal baseada en cócteles de variantes de gripe A de orixe aviaria parece producir unha protección de amplo espectro en ensaios preclínicos en animais. Probablemente, iso débese a que potencian a aparición de anticorpos fronte ás zonas comúns destas variantes.

A cabeza das espículas proteicas susténtase sobre un tallo que a une a envoltura do virus. Esta parte da hemaglutinina é bastante constante en cada tipo, polo que unha vacina universal podería basearse nela. O inconveniente é que esperta menos inmunidade.

A cabeza da espícula de hemaglutinina (HA) é o antíxeno que produce maior inmunidade. Tanto a antixenicidade como a variabilidade da espícula son maiores na zona exposta ao exterior da partícula viral e menores no talo (escala +/-). Fonte: RCSB PDB, 1HGDH. Á dereita, estrutura do virus da gripe (tomado de ViralZone). En vermello márcanse as proteínas que se están considerando como antíxenos en ensaios preclínicos para unha vacina universal. Author provided

Algúns investigadores, con todo, cren que podería ser suficiente para xerar protección se se subministran dúas doses sucesivas con quimeras que leven o mesmo tallo pero distinta cabeza. O sistema inmunitario centraríase en reforzar a parte común en ambas as doses, é dicir, o tallo. Unha destas estratexias superou recentemente a fase 1 de ensaios clínicos.

Outros investigadores buscan antíxenos alternativos á espícula de hemaglutinina e moito menos variables, como a proteína M2, asociada á envoltura do virus. Pero iso require potenciar a súa escasa capacidade de xerar a reacción do sistema inmune.

Un escenario ideal sería vacinar cunha cabeza de hemaglutinina deseñada in vitro cunha carga antixénica tal que favoreza a produción dos tipos de anticorpos máis versátiles e eficaces. É algo que os químicos estruturais están a tentar elucidar mediante complexos algoritmos con axuda de bioinformáticos.

Varios ensaios en animais publicados nos últimos anos demostran que estas estratexias poden xerar inmunidade, pero só tras realizar ensaios clínicos en humanos (fases 2 e 3) teremos certeza sobre a súa eficacia.

Aínda que non é un obxectivo fácil de conseguir, os asombrosos avances tecnolóxicos que forzou a pandemia de SARS-CoV-2 en canto ao desenvolvemento de vacinas baseadas en ARNm (Moderna, Pfizer, Curevax…), en adenovirus modificados (Janssen, Astra Zeneca, Gamaleya…) e en proteínas recombinantes (Novavax, Hipra…), así como na súa formulación en nanopartículas, abre a porta á esperanza.

Mediante ensaios en ratos dun prototipo baseado no tallo da hemaglutinina en vectores adenovirais observouse unha inmunidade fronte á gripe A H1N1 maior e máis ampla que coa vacina convencional. Tamén se ensaiaron con éxito en modelos animais estratexias baseadas en ARNm que codifica diversos antíxenos: o tallo da hemaglutinina, a neuraminidasa, a proteína M2 e a nucleoproteína. BioNTech, a compañía que desenvolveu a vacina da covid distribuída por Pfizer está a liderar proxectos nesta dirección.

En resumo, a era covid dotounos de ferramentas que poden acelerar a investigación e desenvolvemento de novas estratexias vacinais fronte a vellos inimigos, como o virus da gripe. Este non só nos visita estacionalmente, senón que supón un potencial risco de pandemias e zoonoses graves, como a gripe aviaria. De feito, máis alá da sanidade humana, unha vacina universal fronte á gripe aviaria de uso veterinario tamén evitaría perdas millonarias na industria alimentaria.


*Victor Jiménez Cid é catedrático na área de Microbioloxía da Universidade Complutense de Madrid.

Cláusula de divulgación: Victor Jiménez Cid non recibe salario, nin exerce labores de consultoría, nin posúe accións, nin recibe financiamento de ningunha compañía ou organización que poida obter beneficio deste artigo, e declarou carecer de vínculos relevantes máis alá do cargo académico citado.

DEIXAR UNHA RESPOSTA

Please enter your comment!
POLÍTICA DE COMENTARIOS:

GCiencia non publicará comentarios ofensivos, que non sexan respectuosos ou que conteñan expresións discriminatorias, difamatorias ou contrarias á lexislación vixente.

GCiencia no publicará comentarios ofensivos, que no sean respetuosos o que contentan expresiones discriminatorias, difamatorias o contrarias a la ley existente.

Please enter your name here

Este sitio emprega Akismet para reducir o spam. Aprende como se procesan os datos dos teus comentarios.