A axencia do medicamento de Estados Unidos (FDA) aprobou este ano, despois de case 20 anos de espera, o primeiro tratamento para o alzhéimer dirixido a modificar o seu curso patolóxico. Trátase do Aducanumab, un anticorpo monoclonal anti-amiloide que se comercializará co nome de Adulhem pola compañía Biogen.
Esta inesperada noticia chegou tras décadas de intensa investigación, de varios centos de compostos e un número maior de ensaios clínicos fracasados cun alto custo económico.
Pero a aprobación de Aducanumab realizouse pola vía de urxencia e xerou bastante polémica na comunidade científica, que esixe novos ensaios que corroboren o seu beneficio clínico.
A espera de que se demostre a súa eficacia, os escasos medicamentos dispoñibles simplemente alivian de forma parcial os síntomas. Non frean nin modifican o progreso da enfermidade. Porque o certo é que esta enfermidade segue sen cura.
O número de mortes na última década aumentou un 150% e a enfermidade segue sen cura
Ademais, na última década o número de mortes a causa do alzhéimer aumentou case nun 150% mentres que as mortes debidas a enfermidades como o cancro diminuíron.
A falta de éxito na procura dun fármaco para o alzhéimer foi unha das maiores frustracións da medicina moderna, cunha taxa de fracaso de máis do 99%. Con todo, deste fracaso tamén se obtiveron aprendizaxes que serviron para buscar novos enfoques e redeseñar as estratexias terapéuticas.
Por que os tratamentos farmacolóxicos actuais non son satisfactorios?
O obxectivo terapéutico destes tratamentos foi lograr un alivio sintomático, é dicir, retardar a deterioración cognitiva. O fundamento científico baseouse na idea xeral de mellorar a función de comunicación entre as neuronas.
Así se desenvolveron as dúas clases de medicamentos que hai aprobados. Por unha banda, inhibidores da acetilcolinesterasa: Donepezilo (1996), Rivastigmina (1997) e Galantamina (2000) para mellorar a neurotransmisión colinérxica. E doutra banda, un bloqueante dos receptores de N-metil-D-aspartato ou NMDA para glutamato: Memantina (2003), que reduce o efecto tóxico de altos niveis deste neurotransmisor excitador.
Con todo, todos eles producen tan só un beneficio clínico discreto e temporal, que funciona entre uns 6 e 24 meses, debido a que non deteñen o proceso dexenerativo ao non actuar sobre as causas da morte neuronal.
Por que os intentos de desenvolver terapias efectivas fallaron?
O desenvolvemento de medicamentos é un proceso bastante longo, tárdase de media entre 10 e 15 anos ou máis. Ademais, é moi custoso xa que se ten que demostrar ao longo das distintas fases que o novo medicamento cumpre os requisitos de eficacia, seguridade e calidade para a súa comercialización.
Primeiro hai que identificar unha diana terapéutica e un composto, para despois pasar a avaliar a súa eficacia e seguridade en modelos celulares e animais (fase preclínica). Unha vez superada esta fase, procédese á proba en humanos ou ensaios clínicos (fases I-IV).
A fase I, que ten lugar nun número reducido de voluntarios sans ou pacientes, avalía a seguridade do medicamento. A fase II, cun maior número de pacientes, busca a efectividade do composto (a maioría dos fármacos fallan nesta fase). E a fase III, que involucra xa un alto número de pacientes e centros hospitalarios, segue avaliando a súa eficacia e os posibles efectos secundarios.
Unha vez confirmada a eficacia e seguridade, o fármaco sería aprobado para a súa comercialización polas axencias reguladoras e entraría na denominada fase IV. Nesta continúase monitorando a súa seguridade pero xa no mercado.
Con todo, máis de 200 compostos candidatos para o alzhéimer, que se descubriron e que se crían eficaces, fracasaron na última década xa que non conseguiron a súa aprobación ao non mostrar eficacia ou seguridade nas fases clínicas.
Existen múltiples razóns para explicar este fracaso terapéutico, entre as que destacamos:
- Estamos a apuntar aos mecanismos patolóxicos incorrectos (aínda non coñecemos as causas que orixinan a enfermidade).
- Os fármacos non se unen ás dianas previstas nos pacientes (os resultados positivos obtidos en modelos animais non se validaron en humanos).
- Os fármacos están a alcanzar as dianas correctas pero na etapa incorrecta da enfermidade (na maioría dos ensaios que fracasaron os pacientes seleccionados estaban en fases avanzadas e presentaban xa un dano neuronal extenso).
En que dirección imos agora?
Esta enfermidade ten unha etioloxía polixénica. Isto significa que nos enfrontamos a un complexo trastorno cerebral resultante de múltiples factores patoxénicos e que é difícil de reproducir nos modelos animais utilizados nos estudos preclínicos.
A complexidade da bioloxía subxacente a esta enfermidade explica non só o fracaso dalgúns ensaios, senón que tamén pon de manifesto a necesidade de actuar sobre múltiples dianas terapéuticas.
Para alcanzar o éxito son necesarios cambios radicais no deseño e execución dos ensaios clínicos que teñan en conta a complexidade da enfermidade e a necesidade dunha mellor comprensión dos procesos biolóxicos implicados.
De feito, na actualidade os ensaios son cada vez máis diversificados e van alén da beta-amiloide ou da proteína tau, con dianas dirixidas á inflamación, o sistema inmune ou os procesos metabólicos.
Trátase dunha entidade clínica heteroxénea, o que significa que existe unha enorme variación entre os pacientes en termos de características clínicas e neuropatolóxicas.
Existen diferenzas na idade de aparición dos síntomas, os antecedentes familiares, a xenética, os factores de risco, o estilo de vida e outras situacións comórbidas (diabetes, hipertensión, obesidade, etc.).
Isto explicaría parte das dificultades nos estudos clínicos e proporciona unha posible razón do fracaso dalgúns ensaios. Por exemplo, explicaría as diferenzas nas respostas ao tratamento entre pacientes. Isto implica a necesidade dunha avaliación e tratamento máis individualizado.
Biomarcadores para detectar a enfermidade ‘a tempo’
Outro aspecto importante a ter en conta é que actualmente descoñecemos o momento exacto de inicio do proceso neurodexenerativo. Demostrouse que os cambios no cerebro comezan décadas antes de que aparezan os síntomas.
O momento de comezar o tratamento para unha maior efectividade sería nesta etapa asintomática ou preclínica, cando se acumula beta-amiloide no cerebro (pero aínda hai pouco dano neuronal).
Con todo, o correcto diagnóstico dos pacientes nestas fases tan iniciais require de bos biomarcadores da patoloxía cerebral e métodos altamente sensibles.
Reformular as teorías actuais, innovar mediante novos enfoques e seleccionar pacientes en fases iniciais serán claves para o progreso e éxito en atopar unha cura para o alzhéimer. En definitiva, aprender dos erros nos ensaios previos.
Aínda que a idea de desenvolver intervencións para previr esta enfermidade podería ser considerada como un soño imposible, debemos seguir sendo optimistas sobre as perspectivas de gañar esta batalla.
* Elisabet Sánchez Mejías é investigadora posdoutoral no Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) e do Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA), da Universidad de Málaga; Antonia Gutiérrez e catedrática de Bioloxía Celular na mesma universidade e investigadora principal no CIBERNED e o IBIMA.
Cláusula de divulgación: as persoas asinantes non son asalariadas, nin consultores, nin posúen accións, nin reciben financiamento de ningunha compañía ou organización que poida obter beneficio deste artigo e declararon carecer de vínculos relevantes alén do cargo académico citado.
