Calcúlase que entre 60 e 70 millóns de persoas en todo o mundo padecen a síndrome de exfoliación ocular, unha patoloxía que se caracteriza por unha acumulación anormal de material extracelular en varios tecidos. Cando se produce no ollo, convértese no factor de risco máis común de glaucoma, isto é, unha enfermidade que afecta ao nervio óptico e pode desembocar en cegueira. Coñecer as causas desta doenza e, deste xeito, avanzar na súa prevención, é unha liña de investigación na que participan desde hai anos Federico Martinón e Antonio Salas, científicos do Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago (IDIS). E acaban de publicar un novo traballo no que, a través de distintos ensaios bioquímicos realizados en tecido do ollo de pacientes afectados con esta síndrome, puideron comprobar que a expresión xenética no xene CYP39A1 está relacionada co risco de padecer a enfermidade. Nos tecidos analizados, o xene presentaba unha expresión diferencial con respecto a outros da mesma familia CYP. Os resultados, publicados no Journal of the American Medical Association (JAMA), constatan que a presenza da síndrome se asocia co transporte de variantes da secuencia CYP39A1 “funcionalmente deficientes”.
Este novo artigo é unha continuación doutro anterior publicado no ano 2017 na revista Nature Genetics no que tamén participaron os dous investigadores galegos. Naquela altura, os científicos identificaran sete xenes novos relacionados coa enfermidade. A investigación que acaba de facerse pública acomete a análise de máis de 4.000 pacientes con síndrome de exfoliación e máis de 5.600 persoas no grupo de control, isto é, sen a enfermidade. Os achados obtidos nesta primeira cohorte de descubrimento puidéronos replicar en máis de 20.400 participantes.
A diferenza dos estudos previos baseados no xenotipado de millóns de marcadores xenéticos nos pacientes, o estudo actual implicou a secuenciación de todos estes xenomas, máis concretamente os exomas, é dicir, a parte que conteñen todos os xenes do ADN dun individuo. Este é o máximo nivel de resolución que se pode alcanzar no estudo dos exomas e, por iso, “supón un volume de datos extraordinario que representa o reto máis importante nestes proxectos de investigación”, explican os investigadores.
Un dos achados máis importantes deste estudo está relacionado con variantes xenéticas localizadas no xene CYP39A1. Este xene está localizado no cromosoma 6, codifica para un dos membros dunha familia moi grande de xenes coñecidos como a super-familia do citocromo P450. A súa misión é catalizar moitas reaccións relacionadas co metabolismo de tratamentos médicos e coa síntese do colesterol, esteroides e outros lípidos. O gran tamaño da mostra abordada, xunto co uso de técnicas de secuenciación do xenoma que permiten un mapeo fino de todos os xenes do ADN humano, permitiu entender o rol que xogan as variantes xenéticas raras (pouco frecuentes) na enfermidade.
Sobre isto, Antonio Salas indica que “este avance non puido facerse ata o momento porque, ou ben os estudos eran limitados no sentido do tamaño das súas mostras —o que reduce enormemente a potencia estatística necesaria—, ou as técnicas utilizadas non eran capaces de mirar os detalles que esconden as secuencias, senón que se centraban en marcadores xenéticos de susceptibilidade xenética que son comúns na poboación”. Os ensaios bioquímicos realizados en tecido do ollo de pacientes coa síndrome evidenciaron que a expresión xenética neste xene estaba relacionada co risco de padecer a enfermidade. O CYP39A1 presenta nestes tecidos unha expresión xenética diferencial con respecto a outros xenes da mesma familia CYP. Dado que CYP39A1 está relacionado coa homeostase dos lípidos e o seu transporte no corpo, os investigadores valoraron estes elementos en tecidos de individuos non afectados e afectados. Froito desta investigación puideron achar depósitos anormais de material de exfoliación nos tecidos oculares de afectados que eran portadores de determinadas variantes de risco no xene CYP39A1.
Segundo Salas, “puxemos ao dispor deste proxecto as nosas posibilidades de análise e recursos, xunto cos nosos colegas do centro de xenómica de Singapur e doutros moitos países, coa finalidade de botar luz sobre unha enfermidade que ten importantes consecuencias clínicas sobre un número significativo da poboación. Soamente unindo esforzos, pódense obter resultados consistentes no estudo deste tipo de enfermidade”. Na mesma liña, Federico Martinón apunta que, “no estudo desta enfermidade, como en moitas outras, o estudo que cada laboratorio pode facer de maneira individual ten ás veces un alcance limitado; e a única maneira de avanzar no coñecemento desta patoloxía é unir esforzos con outros grupos de investigación potentes”.
O estudo realiza asemade un balance do impacto que este tipo de achado pode ter sobre o desenvolvemento de posibles terapias futuras. Salas indica que “o estudo abre novas vías terapéuticas orientadas á restauración da función deficiente do xene CY39A1 e a inhibición da formación de material de exfoliación no ollo”. Neste senso, o equipo de científicos salienta que, unha vez máis, o estudo do xenoma humano abre as portas a “unha nova diana terapéutica” dunha enfermidade que ten un forte impacto na sociedade.
Referencia: Association of Rare CYP39A1 Variants With Exfoliation Syndrome Involving the Anterior Chamber of the Eye (Publicado en JAMA).
