Os cancros seguen a ser a segunda causa de morte no mundo a pesar das melloras no tratamento dos pacientes. A gravidade destas enfermidades radica na súa gran diversidade. Mentres que algúns cancros trátanse eficazmente con cirurxía, quimioterapia e radioterapia, outros responden mal ou non responden en absoluto a estes métodos. Por iso, mellorar o tratamento destas doenzas é un reto importante para o sistema sanitario.
Desde hai varios anos, o desenvolvemento de inmunoterapias, que consisten en utilizar diversos compoñentes do sistema inmunitario para loitar contra os tumores, é unha vía prometedora para lograr este obxectivo.
Algunhas destas técnicas utilizan virus modificados que causan efectos adversos en moitos pacientes. Para superar o problema, o noso equipo estudou a posibilidade de empregar, no seu lugar, un microorganismo non patóxeno para o ser humano, o parásito Neospora caninum. Os primeiros resultados, obtidos en ratos, son moi alentadores.
Primeiras inmunoterapias: un impacto positivo
A diferenza da quimioterapia e a radioterapia que impiden a multiplicación das células tumorales pero teñen graves efectos secundarios (porque tamén atacan ás células non cancerosas do corpo) é que a inmunoterapia estimula o sistema inmunitario do paciente para que loite contra o cancro de forma máis específica.
Este enfoque aproveita diferentes estratexias, desde o uso de anticorpos que se dirixen especificamente ás células cancerosas ou impiden que estas inactiven o sistema inmunitario (denominados inhibidores do punto de control inmunitario), ata a utilización de microorganismos vivos que inducen unha forte resposta inmune para destruír as células tumorales.
Estes métodos inmunoterapéuticos utilizáronse desde 2001 para tratar a melanoma: o desenvolvemento do primeiro anticorpo inhibidor do punto de control inmunitario, o ipilimumab permitiu que máis do 53,6% dos pacientes tratados sobrevivan 2 anos. O ipilimumab recoñece unha proteína (CTLA-4) que desempeña un papel na inactivación das células T, células inmunitarias que despregan actividade antitumoral, entre outras cousas. Ao unirse a esta proteína, o ipilimumab impide que inactive os linfocitos T, que poden entón proliferar.
En 2015, outro avance no tratamento da melanoma permitiu reducir os tumores e aumentar a supervivencia dalgúns pacientes afectados pola enfermidade. Esta estratexia baséase no uso do virus do herpes simple tipo 1, modificado para multiplicarse nas células tumorales e provocar a súa morte. Este virus tamén foi modificado para producir unha proteína humana que estimula a resposta inmunitaria antitumoral.
As inmunoterapias poderían ser a clave para tratar cancros actualmente incurables por ser refractarios ás terapias antitumorais existentes. Algúns exemplos son o glioblastoma, un grave cancro cerebral cunha supervivencia media de 15 meses tras o diagnóstico, e o cancro de páncreas, cuxa taxa de supervivencia media é de 8 meses.
Con todo, o uso de virus na inmunoterapia pode non ser inocuo. En particular, existe o risco de que o seu material xenético intégrese no das células humanas (no caso dalgúns virus de ADN), provocando mutacións non desexadas que poderían carrexar consecuencias nocivas.
Para superar este problema, desenvolvemos cos nosos colaboradores unha inmunoterapia baseada nun microorganismo chamado Neospora caninum.
Un microorganismo como nova esperanza terapéutica?
Identificado en 1984 en cans, Neospora caninum é un parásito unicelular que infecta a outras células nas que se reproduce. Provoca unha grave enfermidade neurológica e o aborto nalgúns animais (gando bovino e cans), pero é completamente inofensivo para os seres humanos e a maioría dos roedores, probablemente debido ás diferenzas nas respostas inmunitarias. Con todo, N. caninum é quen de multiplicarse in vitro en células de orixe humana ou de rato.
Do mesmo xeito que os virus utilizados en inmunoterapia, o N. caninum pode destruír as células que infecta e induce unha forte resposta inmunitaria celular. Estas dúas características convérteno nun candidato relevante para a inmunoterapia antitumoral.
Tendo isto en conta, decidimos probar a súa eficacia nunha inmunoterapia destinada a tratar en ratos un cancro de timo (glándula situada na parte superior do tórax, detrás do esternón, entre os pulmóns) chamado timoma. Benigno e de crecemento lento, este tipo de cancro adoita ser asintomático e trátase principalmente con cirurxía.
O interese deste modelo é proporcionar unha proba da eficacia anticanceríxena de N. caninum antes de probalo en modelos de cancro refractarios aos tratamentos existentes.
Os nosos resultados, publicados na revista científica Journal for ImmunoTherapy of Cancer, demostran que, en ratos, o N. caninum é quen de controlar o desenvolvemento do tumor ata a súa completa regresión de tres maneiras diferentes. Estes resultados tan positivos obtivéronse non só tras a administración dos microorganismos (non modificados) directamente no tumor, senón tamén a distancia do mesmo.
Tres mecanismos para controlar o desenvolvemento dos tumores
En primeiro lugar, descubriuse que o N. caninum é quen de destruír directamente as células cancerosas. Catro días despois do tratamento, observáronse vacuolas (compartimentos dentro dunha célula) que contiñan os microorganismos nas células tumorales. Estas vacuolas, formadas polo N. caninum, permítenlle multiplicarse na célula hóspede mentres están protexidos da degradación. Despois desta etapa de multiplicación, a célula parasitada destrúese.
A observación de tales vacuolas no tumor significa que o N. caninum é efectivamente capaz de multiplicarse nas células cancerosas e en consecuencia, por extensión, de destruílas. O N. caninum detectouse noutras células, pero sen persistir nin causar danos.
A segunda forma en que N. caninum controla o desenvolvemento dos tumores é a través da estimulación dunha resposta inmunitaria celular. Tras o tratamento, detectouse unha forte resposta do sistema inmune en ratos dentro do tumor. Esta reacción caracterízase non só polos altos niveis de moléculas inflamatorias, senón tamén polo recrutamento de células inmunitarias especializadas na destrución das células cancerosas, estean ou non infectadas por N. caninum. Tales células son os linfocitos T citotóxicos e as células NK (siglas do inglés natural killer). A súa particularidade é producir proteínas que degradan as membranas celulares, o que conduce á súa destrución, e por tanto á das células.
Por último, N. caninum afecta o desenvolvemento do tumor mediante a reprogramación do microambiente tumoral. Os tumores persisten no organismo porque son quen de sedar ao sistema inmunitario no seu interior, formando o chamado microambiente inmunosupresor que favorece o seu desenvolvemento.
Neste microambiente particular exprésanse varias sustancias de mal prognóstico. É o caso, por exemplo, do factor de crecemento endotelial vascular (VEGF), unha proteína que intervén na creación de novos vasos sanguíneos, que achegan nutrientes ao tumor; ou do ligando 1 de morte celular programada (PD-L1), proteína que impide a morte das células que o expresan fortemente.
Tras o tratamento con N. caninum, esas dúas moléculas prodúcense en niveis máis baixos no tumor. Esta diminución da concentración permite reprogramar o microambiente tumoral para que participe na eliminación das células cancerosas.
Resultados preliminares prometedores
Obtidos en ratos, estes resultados son aínda preliminares, pero moi alentadores. Demostran que N. caninum podería ser un bo candidato para enriquecer o arsenal de inmunoterapias contra o cancro.
Utilizar un microorganismo para tratar o cancro era unha aposta arriscada pola súa capacidade de multiplicarse nas células. Con todo, neste modelo de linfoma tímico (timoma), o N. caninum xa non era detectable ao final dos experimentos. Aínda que os seres humanos non son susceptibles de ser infectados polo N. caninum, haberá que confirmar a súa eliminación polo sistema inmunitario antes de poder utilizalo terapéuticamente.
Unha vez demostrada a súa eficacia nun modelo de cancro benigno, o seguinte paso é estudar as propiedades anticanceríxenas de N. caninum nun cancro difícil de tratar co obxectivo de curar algún día a pacientes con enfermidades incurables como o glioblastoma.
Autoría
- Arthur Battistoni, Doctorant, équipe BioMAP UMR ISP 1282, Université de Tours
- Françoise Debierre-Grockiego, Enseignant chercheur, Université de Tours
Cláusula de Divulgación
As persoas asinantes non son asalariadas, nin consultoras, nin posúen accións, nin reciben financiamento de ningunha compañía ou organización que poida obter beneficio deste artigo, e declararon carecer de vínculos relevantes máis aló do cargo académico citado anteriormente
