Descobren un mecanismo clave no desenvolvemento da metástase do melanoma

Investigadores do CNIO detectan que a molécula NGFR liberada polos exosomas dirixe os primeiros momentos do proceso metastásico e proban o seu bloqueo en modelos animais

Héctor Peinado e Susana García Silva, investigadores do CNIO. Foto: Laura M. Lombardía/CNIO
Héctor Peinado e Susana García Silva, investigadores do CNIO. Foto: Laura M. Lombardía/CNIO

Lancemos unha pregunta: Os tumores, como manipulan o seu exterior para poder avanzar? O investigador do Centro Nacional de Investigacións Oncolóxicas (CNIO) Héctor Peinado leva anos intentando achar unha resposta. Durante décadas, a comunidade científica “centrouse en estudar o comportamento intrínseco do tumar para combatelo, pero non en todo o que lles rodea”. Por iso, Peinado pronúnciase ao respecto: “Non só hai que mirar dentro do tumor, senón tamén fóra”. Esta é unha das claves do novo estudo do CNIO, publicado en Nature Cancer, onde se recolle o descubrimento dun mecanismo clave no desenvolvemento da metástase do melanoma.

Proceso de avance do melanoma

O Grupo de Microambiente e Metástase do CNIO, liderado por Peinado, estuda os mecanismos implicados na progresión metastásica. Entre eles, como unhas nanopartículas liberadas polos tumores chamadas exosomas manipulan o microambiente tumoral para favorecer as metástases. No traballo publicado esta semana en Nature Cancer descríbese como se desenvolve este proceso no avance do melanoma: os exosomas viaxan e hospédanse no ganglio sentinela —ganglio linfático onde se produce inicialmente a metástase—, desde onde preparan a distancia a contorna propicia —o nicho premetastásico— para favorecer a metástase.

Na súa recente investigación, os científicos do CNIO observaron que a molécula NGFR dirixía todo este proceso. E non só iso: o seu bloqueo reducía drasticamente as metástases en modelos animais. Esta redución da metástase conseguírona mediante a molécula THX-B, que está a ser testada para o tratamento doutras patoloxías, o que acelerará o seu posible uso para o tratamento de tumores. Así mesmo, os asinantes do artigo —tamén con presenza galega, con Osvaldo Graña-Castro e José Ángel Nicolás-Ávila entre os firmantes— propoñen o NGFR como un novo biomarcador de metástase temperá do melanoma para definir grupos de risco e anticiparse á metástase. “Un maior número de células metastásicas que expresan NGFR no ganglio sentinela se correlaciona cun peor prognóstico da enfermidade”, comenta Susana García Silva, co-primeira autora do estudo.

Ganglio linfático dun rato no que se ven os capilares linfáticos (en verde) e os exosomas tumorais (vermello) que dirixirán os primeiros momentos da metástase. Foto: CNIO
Ganglio linfático dun rato no que se ven os capilares linfáticos (en verde) e os exosomas tumorais (vermello) que dirixirán os primeiros momentos da metástase. Foto: CNIO

A diferenza doutros cancros de pel, o melanoma é un dos tumores máis agresivos, que pode derivar en metástases en ganglio linfático desde os primeiros momentos, cando a lesión é moi pequena. Non existen marcadores de enfermidade temperá nin predición da enfermidade, de aí a importancia non só de novos tratamentos se non tamén dun diagnóstico temperán e preciso para mellorar o prognóstico dos pacientes.

Adiantarse á metástase

Cando falamos da metástase, falamos da responsable do 90% dos falecementos por cancro. Na maioría dos casos detéctanse demasiado tarde. “Se conseguimos detectar que un tumor vai a metastatizar, mesmo antes de que suceda, cando prepara o terreo, será máis fácil tratalo e seremos capaces de frealo”, sinala Peinado.

Aínda que os exosomas —nanovesículas expulsadas por todos os tipos celulares, incluídas as tumorais— descubríronse hai máis de 30 anos, ata hai poucos anos non foron amplamente estudados. En 2012 Peinado descubría no laboratorio de David Lyden, en Estados Unidos, como as células tumorais liberan os exosomas, que transfiren información biolóxica ao microambiente que as rodea para educalo e favorecer a metástase mesmo antes de que as propias células tumorais viaxen polo organismo.

“Se conseguimos detectar que un tumor vai metastatizar será máis fácil tratalo e seremos capaces de frealo”

“Ata hai poucos anos o microambiente que rodea os tumores pasaba desapercibido. Agora sabemos que a comunicación dos tumores coa súa contorna local e o resto do organismo é fundamental para entender o cancro e as súas complicacións”, declaraba Peinado en 2015, xusto cando acababa de chegar ao CNIO para crear o seu Grupo de Microambiente e Metástase.

As células do melanoma, como moitas outras procedentes doutros tumores, viaxan e expándense polo organismo principalmente a través da circulación sanguínea e do sistema linfático. Estas células tumorais circulantes hospédanse nos ganglios linfáticos que fan de reservorio ou almacén, desde onde executan os cambios para a formación do nicho premetastásico que favorecerá a colonización doutros órganos. “Neste traballo quixémonos centrar nos mecanismos do que podería denominarse os primeiros momentos da metástase” explica Peinado.

Despois de sete anos de exhaustivas análises, os investigadores describen en Nature Cancer que os exosomas liberados polas células do melanoma son recrutados polas células linfáticas endoteliais dos ganglios linfáticos. Nestas células, os exosomas promoven a través da molécula NGFR unha maior ramificación da vasculatura linfática e a adhesión de células tumorales que permitirán a súa supervivencia e a súa migración a outros lugares. “Os exosomas das células de melanoma segregan NGFR para corromper o comportamento das células endoteliales linfáticas e facilitar a metástase”.

Posible primeiro tratamento para combater a metástase do melanoma

“Sabiamos que as células de melanoma que inician as metástases incrementan a produción de NGFR, pero non se sabía nada sobre un posible papel de NGFR en exosomas e a súa influencia fose do tumor”, explica Peinado. Unha vez descuberto o papel desta molécula no desenvolvemento temperán da metástase do melanoma, o equipo decidiu estudar as consecuencias do seu bloqueo na expansión das células tumorais.

Para iso utilizaron unha aproximación xenética, na que eliminaron NGFR dos exosomas, e unha aproximación farmacolóxica na que empregaron o inhibidor de NFGR denominado THX-B. En ambos casos as metástases reducíronse drasticamente, o que abre a vía a un posible novo tratamento para combatelas. Este tratamento converteríase nun dos primeiros para facer fronte á metástase nas súas etapas máis iniciais, cando hai máis posibilidades de enfrontarse a ela.

“Non se sabía nada sobre un posible papel de NGFR en exosomas”

O inhibidor THX-B está a estudarse para o tratamento doutras enfermidades como a retinopatía diabética, pero non se explorou a súa efectividade para o tratamento do cancro. “Nestes momentos estamos a desenvolver o seu uso para poder aplicalo na clínica con pacientes”. Estes resultados poderían ampliarse ao bloqueo da metástase noutros tipos de tumores que sobreexpresan NGFR.

O traballo mostra tamén en pacientes con melanoma que o número de células metastásicas que expresan NGFR nos ganglios linfáticos pode predicir a evolución da enfermidade. “A análise destas células nos ganglios linfáticos podería servir de importante biomarcador da progresión da enfermidade e para o seu diagnóstico temperán”, declara o investigador.


Referencia: Melanoma-derived small extracellular vesicles induce lymphangiogenesis and metastasis through an NGFR-dependent mechanism (Publicado en Nature Cancer).

DEIXAR UNHA RESPOSTA

Please enter your comment!
POLÍTICA DE COMENTARIOS:

GCiencia non publicará comentarios ofensivos, que non sexan respectuosos ou que conteñan expresións discriminatorias, difamatorias ou contrarias á lexislación vixente.

GCiencia no publicará comentarios ofensivos, que no sean respetuosos o que contentan expresiones discriminatorias, difamatorias o contrarias a la ley existente.

Please enter your name here

Este sitio emprega Akismet para reducir o spam. Aprende como se procesan os datos dos teus comentarios.