O grupo do CiQUS de Santiago de Compostela que dirixe o profesor Eddy Sotelo acaba de dar un importante paso na optimización de fármacos para a inmunoterapia do cancro. En colaboración coa universidade sueca de Uppsala e a compañía farmacéutica Sosei Heptares, o artigo, recentemente publicado na revista Angewandte Chemie, describe novos avances no deseño e mellora de compostos que se usan nesta protemedora estratexia contra o cancro. Deseñar medicamentos máis selectivos, eficaces e seguros é o obxectivo alcanzado grazas á utilización combinada de metodoloxías avanzadas, permitindo así validar o modo de unión dunha nova xeración de fármacos que están actualmente en estudos clínicos.
O traballo enmárcase no proxecto europeo ERNEST dedicado a “descifrar as bases moleculares que rexen a sinalización dos receptores axustados a proteínas G (GPCRs) en diversas patoloxías”, explica Sotelo. Ademais da achega do grupo do CiQUS, o autor principal é o galego Hugo Gutiérrez de Terán, que actualmente traballa na universidade de Uppsala.
A adenosina é un potente inmunosupresor moi abundante no microambiente tumoral. Moitos tumores conseguen escapar da vixilancia do sistema inmunitario mediante a activación dos receptores A2A e A2B de adenosina. Ademais, o tumor aproveita esta activación para expandirse e xerar metástases. “Por este motivo, o uso de fármacos capaces de bloquear os devanditos receptores permite tanto a reactivación do sistema inmunitario como a diminución da división e metástase das células tumorais, incrementando a eficacia dos tratamentos”, argumenta o investigador principal do CiQUS.
A publicación do traballo supón un salto cualitativo no proxecto do grupo do CiQUS dirixido ao desenvolvemento de fármacos baseados en moléculas pequenas como alternativa ao uso de anticorpos monoclonais no contexto da inmunoterapia do cancro. O uso combinado de métodos computacionais, metodoloxías sintéticas e a tecnoloxía de cristalización
de proteínas patentada pola compañía Sosei Hepatares permitiu deseñar e sintetizar novos fármacos, cuxos complexos fármaco-receptor foron caracterizados mediante cristalografía de raios X. A dispoñibilidade de co-cristais de fármacos cos seus receptores moleculares é clave para o desenvolvemento racional de fármacos.
A cristalización de receptores axustados a proteínas G (GPCRS) e a caracterización estrutural do complexos fármaco-receptor desta familia de proteínas constitúe un reto para a comunidade científica. A tendencia dos GPCRs a formar agregados, sen relevancia funcional, dificulta o deseño racional de fármacos. Existe, por tanto, unha gran demanda de metodoloxías innovadoras que faciliten o desenvolvemento de fármacos capaces de interactuar con rexións específicas da diana terapéutica. “A utilización sinérxica desas metodoloxías neste traballo permitiu validar de forma inequívoca o modo de unión dunha familia de compostos que inspiraron o desenvolvemento dunha nova xeración de fármacos que están actualmente en estudos clínicos para o tratamento do cancro”, conclúe Eddy Sotelo.
Referencia: X‐Ray Crystallography and Free Energy Calculations Reveal the Binding Mechanism of A2A Adenosine Receptor Antagonists (Publicado en Angewandte Chemie).
Gran equipo e grandes proxectos deste punteiro grupo de Santiago de Compostela!