Un estudo publicado en Nature Medicine por un equipo liderado por Manuel Valiente, xefe do Grupo de Metástase Cerebral do Centro Nacional de Investigacións Oncolóxicas (CNIO), mostra como a administración de silibinina en pacientes con metástases cerebrais reduce estas lesións sen causar efectos indeseados.
Trátase dun ensaio preliminar, de uso compasivo, que supón unha proba de concepto de que este composto podería ser unha nova alternativa, eficaz e segura, para tratar a metástase cerebral. “Demostramos, con todas as consideracións que implica un estudo de uso compasivo como o noso, que podemos tratar con éxito a metástase cerebral”, subliña Valiente.
O tratamento podería ser válido para calquera metástase cerebral, independentemente do tumor primario
“Este tratamento podería ser válido, ademais para calquer tipo de metástase cerebral, independentemente do tumor primario que a xerou”, engade. Un dos grandes retos da oncoloxía é a metástase cerebral. Estímase que entre o 10% e o 40% dos tumores primarios xera metástases neste órgano, situación que empeora considerablemente o prognóstico dos pacientes. Os avances no tratamento son escasos e, hoxe en día, séguense tratando con cirurxía e/ou radioterapia. Nos últimos anos apareceron algunhas alternativas dentro das terapias dirixidas ou a inmunoterapia, pero a porcentaxe de pacientes que se pode beneficiar delas é do 20%, no mellor dos casos.
O papel do contexto celular (microambiente) no que se desenvolve un tumor vai gañando cada vez máis importancia, non só para entender como crecen as células canceríxenas, senón tamén para saber como atacalas. No cerebro, un lugar inhóspito para calquera elemento alleo a el, o papel do microambiente é tan relevante como descoñecido. Valiente e o seu grupo levan anos estudando este aspecto e a súa atención fixouse en dous elementos. Por unha banda, nunha poboación de células do cerebro chamadas astrocitos, que responden ante o dano entrando nun estado reactivo e asócianse á metástase.
Por outro, no xene STAT3, cuxa relación coa metástase cerebral xa se evidenciou. Tal e como mostran neste traballo, a activación de STAT3 ocorre de maneira notable nunha subpoblación de astrocitos reactivos que son clave para establecer un ambiente prometastático. Cando se elimina este xene dos astrocitos reactivos, a viabilidade das metástases no cerebro vese comprometida.
Con esta información sobre a mesa, o grupo de Valiente utilizou unha nova estratexia de cribado de fármacos desenvolvida por eles mesmos e denominada METPlatform. Esta ferramenta permite analizar o comportamento de centos de compostos de maneira simultánea sobre as células metastáticas que se atopan no seu órgano diana, neste caso o cerebro.
“Esta estratexia permítenos avaliar medicamentos experimentais pero tamén xa en uso para outro tipo de patoloxías ligadas ou non ao cancro. Cremos que usando METPlatform podemos ser máis eficientes no desenvolvemento de novas opcións terapéuticas xa que avaliamos á célula metastática crecendo no órgano que coloniza”, explica Valiente. Entre os compostos testados nesta preparación, atopouse a silibinina, cuxa capacidade antitumoral fora establecida previamente por Joaquim Bosch, Xefe da Unidade de Cancro de Pulmón do Instituto Catalán de Oncoloxía (ICO- IDIBGI) de Xirona e autor tamén deste estudo.
“En 2016 reportamos respostas cerebrais en dous pacientes sen máis opcións de tratamento ao recibir silibinina, pero descoñeciamos como funcionaba. Grazas ao presente traballo, liderado polo grupo de Valiente, hoxe entendemos o seu mecanismo de acción a nivel cerebral”, indica Bosch.
Tras os bos resultados obtidos bloqueando STAT3 con silibinina en ratos, os autores estableceron unha cohorte de 18 pacientes con carcinoma de pulmón e metástases cerebrais nos que se autorizou o uso compasivo deste fármaco en combinación co tratamento estándar.
O 75% reaccionou positivamente; o 20% mostraron unha resposta total e o 55%, unha parcial
O 75% reaccionou positivamente a nivel das metástases cerebrais, tres deles (20%) mostraron unha resposta total e 10 (55%) unha resposta parcial. A supervivencia media situouse en 15,5 meses mentres que no grupo control (formado polos pacientes tratados por esta enfermidade na mesma institución durante 2015-2016) foi de catro meses. “O noso tratamento vai dirixido principalmente cara ao ambiente alterado dun cerebro con metástase. Trátase dun novo concepto de terapia”, asegura Valiente.
“Atacamos, ademais, unha alteración que só se dá cando hai unha metástase cerebral e que é necesaria para a súa viabilidade”, engade. “Exploramos se as terapias dirixidas aos mecanismos de supervivencia específicos de cada órgano poderían ser unha nova forma de tratar as metástases cerebrais”, explica Neibla Priego, primeira autora do traballo. A pesar dos resultados positivos, é necesario realizar máis ensaios con este composto antes de incorporalo á clínica.
Os investigadores non puideron ter o financiamento necesario para realizar máis ensaios
Os investigadores levan meses tentando poñelos en marcha pero, ata o momento, non atoparon o financiamento necesario para facelo. “O presente traballo describe a primeira terapia dirixida contra as metástases cerebrais atacando a súa microambiente tumoral. Con todo, fáltannos máis datos antes de poder incorporalo na práctica clínica.
Os 18 pacientes tratados ata a data indican que sería factible administralo e que pode ser moi relevante a nivel clínico. Os ensaios clínicos, con silibinina ou fármacos que actúen contra esta diana, son cruciais para poder poñer ao alcance dos pacientes esta nova opción terapéutica“, conclúen Bosch, responsable do estudo clínico, e Valiente, director da investigación. Os pacientes con metástases cerebrais foron tradicionalmente excluídos dos ensaios clínicos debido ao seu mal prognóstico. “Actualmente parece que hai unha maior sensibilidade para non excluílos dada a súa importancia crecente na clínica. Neste sentido esperamos que con METPlatform podamos axudar a xerar a confianza para que se avalíen novos fármacos nestes pacientes”, engade Valiente.
Esta investigación financiouse grazas a fondos do Ministerio de Economía, Industria e Competitividade, Melanoma Research Alliance, a Asociación Española Contra o Cancro (AECC), a Sociedade Española de Oncoloxía Médica (SEOM), Pfizer, Meda Pharma, Familia Armangué, Fundación “a Caixa” e o Programa Fulbright.
