Únete á nosa canle de Whatsapp
O xigantismo é unha enfermidade causada por exceso da hormona do crecemento (Growth Hormone ou GH). Entre os pacientes afectados, uns poucos padecen unha forma rara da enfermidade ligada ao cromosoma X (X- LAG). Investigadores do Centro Andaluz de Bioloxía do Desenvolvemento (CABD, CSIC- UPO) participaron nun estudo internacional que mostra que os pacientes con X-LAG presentan unha anomalía xenética (unha duplicación) que altera fisicamente unha rexión do cromosoma X. Iso provoca unha sobreexpresión do xene GPR101, un importante estimulador da secreción de GH.
Este mecanismo xenético, publicado en American Journal of Human Genetics, explica o sobrecrecemento das persoas máis altas da historia e abre a porta para entender patoloxías xenéticas aínda sen explicación. A investigación nos últimos anos revelou que o xenoma está moi organizado a nivel local en unidades xenómicas, denominadas Dominios de Asociación Topolóxica (TAD). Estas unidades están illadas por límites que facilitan certas interaccións entre xenes e potenciadores, á vez que diminúen as interaccións fóra do TAD.
Este estudo é a primeira vez que demostra que un mecanismo patolóxico chamado TADopatía causa unha enfermidade en endocrinoloxía
En X-LAG, unha duplicación interrompe o TAD normal ao redor de GPR101 e volve a reconectar GPR101 para interactuar con novos potenciadores, creando así un novo TAD (neoTAD). Este estudo, desenvolto en colaboración co Hospital de Investigación Humanitas (Milán, Italia) e o Centro Hospitalario Universitario da Universidade de Lieja (Bélxica), é a primeira vez que demostra que un mecanismo patolóxico chamado TADopatía causa unha enfermidade en endocrinoloxía.
Estimulación da hormona do crecemento
Segundo Martin Franke, investigador do CABD e autor principal do novo estudo, estes TAD e os seus límites representan un marco novo para identificar os mecanismos da enfermidade xenética. En lugar de que as mutacións alteren a secuencia dun xene, as duplicacións ou delecións que interrompen os límites de TAD poden reorganizar os TAD (TADopatías). “Logo, os xenes entran en contacto con secuencias reguladoras chamadas potenciadores que normalmente regulan outros xenes, un mecanismo chamado secuestro de potenciadores. A TADopatía subxacente en X-LAG crea un neoTAD para GPR101”, explica.
Estes TAD e os seus límites representan un marco novo para identificar os mecanismos da enfermidade xenética
Franke e os seus compañeiros describiron por primeira vez o fenómeno dos neoTAD como a causa dunha forma rara de defectos conxénitos das extremidades. “Cando falamos por primeira vez de X-LAG, a nosa atención centrouse de inmediato no concepto de neoTAD, e intrigounos que o mecanismo descuberto nunha enfermidade rara puidese explicar potencialmente X-LAG”. O concepto de formación de neoTAD levou aos investigadores para examinar a arquitectura local da cromatina en pacientes con X- LAG.
Sobre X-LAG
X-LAG é unha forma pediátrica única de xigantismo que se describiu en só 40 pacientes en todo o mundo e reflicte exactamente a enfermidade que sufriron os humanos máis altos xamais rexistrados, como Robert Pershing Wadlow (2,72 m) e Julius Koch (2,59 m). Adrian Daly (Centro Hospitalario Universitario de Lieja, Bélxica), autor principal do estudo e da descrición orixinal de X- LAG en 2014, afirma que “desde o noso descubrimento de X-LAG en 2014 e a nosa posterior descrición de GPR101 como un poderoso estimulador da secreción da hormona do crecemento, desconcertounos como unha simple duplicación do xene GPR101 podería conducir a enormes aumentos nos niveis de proteína GPR101 nos tumores de pacientes con X- LAG”. E engade, “este novo descubrimento sobre GPR101 e a súa desregulación pola formación de neoTAD responde a esta importante pregunta”.
Unha mellor consciencia do papel da alteración do límite TAD na enfermidade axudará a abordar outros trastornos xenéticos non resoltos. Segundo o Giampaolo Trivellin (Humanitas Research Hospital, Milán), autor principal da descrición orixinal de X-LAG e do novo estudo, “aínda que X-LAG é, ata onde sabemos, a primeira TADopatía descrita en endocrinoloxía, cremos que non será a última. O sistema endócrino é moi complexo e os cambios xenéticos sutís durante o desenvolvemento poden ter consecuencias masivas para o crecemento corporal, o metabolismo e a fertilidade”.
Trivellin sinala que saber agora que a interrupción da topoloxía normal do ADN pode explicar o X-LAG significa “que podemos usar este paradigma para explorar a regulación do xene GPR101 e tamén buscar novas TADopatías en endocrinoloxía”. A investigación tamén involucrou a centros nos Estados Unidos (Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvemento Humano, que son parte do NIH-Instituto Nacional de Saúde) e Israel (Centro Médico Sheba, Universidade de Tel Aviv).
Referencia: Duplications disrupt chromatin architecture and rewire GPR101-enhancer communication in X-linked acrogigantism (Publicado en American Journal of Human Genetics).
