Cando unha persoa sofre un trastorno autoinmunitario, son as súas propias defensas as que atacan as células sas por erro. Os últimos datos de España, feitos públicos en 2019, sinalan que a artrose lumbar padécena máis de 4 millóns de individuos, gota preto de 880.000, artrite reumatoide case 300.000, artrite psoriásica ao redor de 215.000 e lupus eritematoso sistémico algo máis de 75.000.
A pesar da súa alta prevalencia e gran impacto, seguen sendo enfermidades bastante descoñecidas. En España non existen datos de mulleres e homes con estas patoloxías por separado, pero en Estados Unidos observouse que, de entre os 24 a 50 millóns de afectados no país, ata 4 de cada 5 son mulleres.
Por exemplo, a artrite reumatoide, a esclerose múltiple e a esclerodermia están caracterizadas por unha proporción desigual entre elas e eles. No caso do lupus, chega a ser de 9 a 1; e no da síndrome de Sjogren, de 19 a 1.
Baseándose nestas diferenzas tan marcadas, un equipo da Universidade de Stanford (Estados Unidos) liderou o rastrexo da característica principal que diferencia aos mamíferos bioloxicamente femininos dos masculinos, o que podería facilitar a predición deste tipo de patoloxías antes de que se desenvolvan. Os resultados publícanse esta semana na revista Cell.
“Cada día vexo a moitos pacientes con lupus e esclerodermia, xa que estes trastornos autoinmunitarios maniféstanse na pel”, explica Howard Chang, catedrático de Dermatoloxía e Xenética e autor principal do estudo, “e a gran maioría son mulleres”.
A resposta está na segunda X
Nos mamíferos, o sexo biolóxico vén determinado pola presenza de dous cromosomas X en cada célula feminina, mentres que as masculinas só conteñen un emparellado con outro moito máis curto, o Y. Aínda que se pode vivir sen o cromosoma Y, ningunha célula de mamífero pode sobrevivir sen polo menos unha copia do cromosoma X, que contén centos de xenes activos que producen proteínas.
Aínda así, ter dous cromosomas X implica un risco de que en cada célula feminina se fabrique o dobre destas proteínas, o que sería letal. Para evitar isto, dáse a chamada inactivación do cromosoma X, grazas a unha molécula chamada Xist. Deste xeito, créase a mesma cantidade tanto nunha célula feminina como nunha masculina.
E é aí onde parece estar a clave da gran diferenza entre homes e mulleres nos trastornos autoinmunitarios. Como descubriron os investigadores, esta inactivación por parte de Xist desencadea máis susceptibilidade nelas a este tipo de enfermidades, o que a eles non lles pasa.
En calquera caso, os resultados revelan que a inactivación do cromosoma X pode provocar enfermidades autoinmunes, pero tamén outros factores, polo que ás veces os homes tamén os desenvolven.
Segundo explica a SINC Tarek Salman, portavoz da Sociedade Española de Reumatoloxía e reumatólogo do Hospital do Mar de Barcelona, quen non participa no estudo, “estes resultados teñen moito sentido xa que desde hai tempo sabiamos que trastornos como o lupus estaban moi ligados ao cromosoma X”.
“Este achado pode facilitar o descubrimento de vías para desenvolver fármacos e terapia xénica que curen a enfermidade, e non só mitiguen os síntomas. Pero esta noticia hai que tomala con precaución porque as expresións dos trastornos reumáticos son polixénicas, por iso modificar só un xene non é tan importante”, engade. “Iso si, é un gran avance e un paso máis para atopar moléculas que melloren a patoloxía”, apunta.
E se os machos fabricasen Xist?
En 2015, o grupo de Chang identificou preto de 100 proteínas que se unían a Xist, permitindo a esta molécula ancorarse ao longo de rexións do cromosoma X que especifican xenes. Con iso, os expertos observaron que moitas de ditas proteínas eran coñecidas por estar asociadas a trastornos autoinmunitarios.
No novo estudo, ‘coseron’ o xene de Xist nos xenomas de dúas cepas diferentes de ratos macho de laboratorio. Unha cepa era bastante susceptible aos síntomas que imitan o lupus, sendo as femias máis susceptibles que os machos. A outra é resistente.
O xene Xist inserido modificouse de dúas maneiras. Podía activarse ou desactivarse por medios químicos, bombeando Xist só cando os científicos o desexaban. O xene Xist tamén se modificou lixeiramente para que o seu produto de ARN xa non silenciase os xenes do cromosoma do rato macho no que se inseriu.
A simple inserción dese xene Xist modificado non tivo ningún efecto perceptible nos ratos. Pero o Xist producido a partir do xene inserido, unha vez activado ese xene, seguía formando complexos característicos con case todas as proteínas que antes se descubriu que colaboraban estreitamente co Xist.
É máis, ao inxectar un irritante coñecido por inducir unha enfermidade autoinmunitaria similar ao lupus na cepa de ratos susceptibles, os machos nos que se activou o xene Xist desenvolveron o trastorno a un ritmo similar ao das femias, e considerablemente máis que os machos non bioenxeñerizados.
Outros factores decisivos
A ausencia de autoinmunidade nalgúns ratos femia ou macho activados por Xist na cepa susceptible demostrou que non só é necesaria dita activación, senón tamén algún tipo de estrés que dane os tecidos (causado, neste caso, pola inxección do irritante) para que empecen a xerarse os trastornos.
Pola súa banda, na cepa resistente a activación de Xist en ratos macho de bioenxeñaría non foi suficiente para inducir a autoinmunidade. Isto suxire que, para que se desenvolva esta, non só é necesaria a activación de Xist, senón tamén unha base xenética adecuada.
“Estas limitacións son moi positivas, porque se non as houbese todas as mulleres poderían ser máis susceptibles de desenvolver inmunidade”, conclúe Chang.
Referencia: Xist ribonucleoproteins promote female sex-biased autoimmunity (Publicado en Cell)
