Científicos dun consorcio internacional liderado polo Eduard Batlle, xefe do laboratorio de Cancro Colorrectal do IRB Barcelona, investigador ICREA e xefe de grupo no CIBER de Cancro (CIBERONC), xunto á empresa holandesa Merus N.V., revelaron os datos preclínicos que levaron ao descubrimento de MCLA-158 e o seu mecanismo de acción sobre as células nai do cancro.
Co nome comercial de Petosemtamab, o anticorpo MCLA-158 bloquea a aparición de metástase (é dicir, a expansión do cancro a outros órganos vitais) e frea o crecemento dos tumores primarios en modelos experimentais de cancro.
O estudo, publicado en Nature Cancer, senta as bases para incorporar o uso de organoides no proceso de descubrimento de fármacos que realizan as empresas farmacéuticas.
O anticorpo MCLA-158 bloquea a aparición de metástase e frea o crecemento dos tumores primarios en modelos experimentais de cancro
Os organoides son mostras derivadas de pacientes que se poden cultivar e que reproducen certos aspectos do compartimento do tumor no laboratorio. Ata o de agora, estaba a explorarse a súa utilidade na medicina personalizada do cancro, é dicir, para o seu papel na toma de decisións sobre o mellor tratamento para cada paciente.
Con todo, para o descubrimento do MCLA-158, por primeira vez recorreuse á utilización dun biobanco de organoides de pacientes con cancro para discriminar entre centos de novos anticorpos cal deles era máis efectivo e adecuado para a maioría dos pacientes.
En outubro de 2021, Merus publicou datos preliminares correspondentes á análise da eficacia do anticorpo, baseados no seu ensaio clínico (en curso) de fase 1 de expansión de dose. Nel investíganse a seguridade, a tolerabilidad e a actividade antitumoral da monoterapia con MCLA-158 en carcinomas de células escamosas de cabeza e pescozo (HNSCC).
No ensaio, tres de sete pacientes con HNSCC lograron remisións parciais, e un deles logrou unha remisión completa despois da data límite de datos de agosto de 2021. Observouse unha redución do tumor nos sete pacientes.
“É unha enorme satisfacción ver que os nosos descubrimentos están a axudar aos pacientes. Empezamos a investigar as células nai do cancro hai 15 anos. O camiño para chegar ata aquí foi apaixonante, pero tamén moi complexo. Requiriu un gran investimento de recursos, así como o esforzo de moitísimos investigadores”, explica Batlle.
O MCLA-158: un anticorpo con dúas frontes de acción
Os anticorpos son proteínas que o noso corpo produce de maneira natural para recoñecer axentes infecciosos ou células alteradas, de maneira que poidan ser eliminadas polos linfocitos do sistema inmunitario (glóbulos brancos do sangue). O Petosemtamab é un anticorpo biespecífico que recoñece dúas proteínas distintas na superficie das células nai do cancro, que son a EGFR e a LGR5.
A actividade do EGFR favorece o crecemento descontrolado das células, mentres que LGR5 marca a superficie das células nai do cancro, que son responsables da expansión dos tumores.
O laboratorio de Batlle é recoñecido mundialmente polo seu traballo na identificación e caracterización das células nai do cancro colorrectal, e liderou investigacións non soamente no desenvolvemento do MCLA-158/ Petosemtamab, senón tamén na caracterización do seu mecanismo de acción.
Este anticorpo non interfire co funcionamento das células nai sas do organismo
En concreto, MCLA-158/ Petosemtamab degrada a proteína EGFR nas células nai do cancro que presentan o marcador LGR5. Desta forma, bloquea as vías de crecemento e supervivencia nas células que inician e o cancro e expándeno. Este anticorpo, con todo, non interfere co funcionamento das células nai sas do organismo, que son esenciais para o bo funcionamento dos tecidos.
O anticorpo MCLA-158 mostra unha potente inhibición do crecemento dos organoides do cancro colorrectal, bloquea o inicio da metástase, así como o crecemento do cancro en diferentes modelos preclínicos, por exemplo os tumores de cabeza e pescozo, esófago e estómago.
Un biobanco de organoides para o descubrimento de fármacos
Para o desenvolvemento e a caracterización deste anticorpo, os investigadores de HUB Organoids construíron un biobanco que conta con organoides derivados de pacientes con cancro de colon, de metástase de cancro de colon no fígado e de tecido normal non canceroso.
A incorporación de organoides nas fases máis iniciais da xeración de fármacos permite identificar aqueles que son efectivos para a maioría dos pacientes
A incorporación de organoides nas fases máis iniciais da xeración de fármacos (neste caso, anticorpos terapéuticos) permite identificar aqueles que son efectivos para a maioría dos pacientes ou mesmo para tumores portadores dunha mutación en particular.
Outra vantaxe é a posibilidade de identificar efectos secundarios non desexados dos fármacos sobre os nosos órganos, utilizando organoides procedentes de tecido san. Iso permitiu valorar os efectos nocivos do fármaco sobre células sas e eliminar deste xeito os anticorpos con maior toxicidade nas fases máis temperás do estudo.
Nos próximos meses, a empresa Merus ten previsto publicar novos datos sobre os ensaios clínicos en curso con Petosemtamab. “Temos a esperanza de que se confirme a actividade antitumoral publicada nos datos preliminares”, conclúe Batlle.
Referencia: Functional screening on patient-derived organoids identifies a therapeutic bispecific antibody that triggers EGFR degradation in LGR5+ tumor cells (Publicado en Nature Cancer)
